Sonnet BioTherapeutics Holdings, Inc. gab bekannt, dass die Sicherheit der Dosierung von SON-1010 in den beiden laufenden klinischen Studien der Phase 1 formell überprüft wurde und das Unternehmen nun die Zieldosis von SON-1010 während der Dosiseskalation erhöht. SON-1010 ist eine firmeneigene Version von rekombinantem humanem Interleukin-12 (rhIL-12), das mit Hilfe der FHAB®-Plattform (Fully Human Albumin Binding) von Sonnet konfiguriert wurde. Diese Plattform verlängert die Halbwertszeit und die Aktivität der IL-12-Komponente durch die Bindung von nativem Albumin im Serum und zielt auf die Mikroumgebung des Tumors (TME) ab, indem sie gp60 und das Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (SPARC) stark bindet. SB101 ist eine Phase-1-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen (MAD) bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT05352750), die im zweiten Quartal 2022 begonnen hat und derzeit die sechste Dosis-Kohorte aufnimmt.

SB221 ist eine Phase 1b/2a Dosis-Eskalations- und Proof-of-Concept-Studie zur Kombination von SON-1010 mit Atezolizumab (in Zusammenarbeit mit Genentech, einem Mitglied der Roche-Gruppe) in einer Studie mit Schwerpunkt auf platinresistentem Eierstockkrebs (PROC) (NCT05756907), die im vierten Quartal 2023 begann und derzeit die vierte Dosis-Kohorte einschließt. Darüber hinaus wurde SON-1010 in SB102 untersucht, einer Phase-1-Studie mit einer einzigen aufsteigenden Dosis (SAD) bei gesunden Freiwilligen (NCT05408572), die im dritten Quartal 2022 begann; die Ergebnisse wurden kürzlich veröffentlicht (Kenney, et al, Frontiers in Immunology, 2024). Die Sicherheit in beiden aktiven Krebsstudien wurde von den jeweiligen Sicherheitsausschüssen bei jedem Schritt der Dosiseskalation überprüft.

In beiden Studien wird eine ?desensibilisierende' erste Dosis verwendet, um die bekannte Tachyphylaxie mit rhIL-12 zu nutzen, was die Toxizität minimiert und höhere Erhaltungsdosen ermöglicht. Bislang sind keine dosislimitierenden Toxizitäten oder damit zusammenhängende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgetreten. Das Sicherheits- und Toxizitätsprofil, das sich entwickelt hat, ist typisch für eine onkologische Phase-1-Studie, wobei die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse (AEs) als leicht einzustufen ist.

Alle waren vorübergehend und es gab keine Hinweise auf ein Zytokinfreisetzungssyndrom. Von den 25 Krebspatienten, die bisher an der Studie teilgenommen haben und die zu diesem Zeitpunkt für eine Nachuntersuchung auswertbar waren, hatten 15 (60%) bei der ersten Nachuntersuchung einen stabilen Krankheitsverlauf. 8 von ihnen waren bei Studienbeginn bereits fortgeschritten. Nach vier Monaten Nachuntersuchung waren 8 von 23 auswertbaren Patienten bei der zweiten CT-Untersuchung stabil, was auf einen klinischen Nutzen von SON-1010 bei 35% der Patienten hindeutet. Eine Patientin mit progressivem Endometriumsarkom, die SON-1010 als Monotherapie in SB101 erhielt, hatte fast 2 Jahre lang eine stabile Erkrankung (SD), bevor sie fortschritt - ihre Aszites hatte sich zurückgebildet und die Tumore waren zu einem bestimmten Zeitpunkt geschrumpft, aber sie erreichte nie ein partielles Ansprechen (PR) nach den Regeln der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).

Die Zytokinanalyse nach jeder Dosis in dieser Studie ergab eine kontrollierte und anhaltende Induktion von Interferon gamma (IFN?), die nach 24 bis 48 Stunden ihren Höhepunkt erreichte und innerhalb von 2 bis 4 Wochen auf den Ausgangswert zurückging. Wie als Reaktion auf IFN? zu erwarten, wurde bei jeder Dosis ein geringer Anstieg von IL-10 beobachtet. Es gab entweder ein minimales oder kein Signal für IL-1ß, IL-6, IL-8 und TNFa, und es gab keinen Hinweis auf ein mögliches Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bei diesen Dosen.

Eine Patientin in Teil 1 von SB221 mit Uterussarkomen erhielt 8 Zyklen der SON-1010/Atezolizumab-Kombinationstherapie alle 3 Wochen, bevor sie eine Progression erlitt; zwei weitere haben 8 bzw. 10 Zyklen erhalten und nehmen weiterhin an der Studie teil. Die stabilen AE-Profile trotz der Dosiseskalation veranlassten uns zu einer Neubewertung der Zieldosis, so dass das Unternehmen in beiden Studien Gruppen hinzugefügt hat, um 1200 ng/kg SON-1010 als Erhaltungsdosis zu untersuchen (das molare Äquivalent von 800 ng/kg rhIL-12). Schließlich wurde Teil 2 der SB221-Kombinationsstudie gekürzt, um den Monotherapie-Arm zu entfernen.