MEZZION PHARMA CO.,LTD. Mezzion Pharma Co. Ltd. (Mezzion Pharma) hat bei der Food and Drug Administration (FDA) eine bestätigende pivotale klinische Phase-3-Studie bei Fontan-Patienten eingereicht. In dem Typ-B-Treffen zwischen der FDA und Mezzion hat die FDA Mezzion einen klaren Weg zur FDA-Zulassung für die Behandlung von Fontan-Patienten mit Udenafil aufgezeigt.
Bei dem Treffen vom Typ B wurde eine Einigung mit der FDA hinsichtlich ihrer Forderung nach einer bestätigenden klinischen Phase-3-Studie erzielt. Mezzion berichtet, dass es ein neues Protokoll für die FUEL-2-Studie bei der Abteilung für Kardiologie und Nephrologie eingereicht hat, das mit der in der Typ-B-Sitzung mit der FDA erzielten Vereinbarung übereinstimmt. Die kardiovaskuläre Leistungsfähigkeit der Fontan-Patienten verschlechtert sich in der Jugend und bis ins Erwachsenenalter.
Diese Verschlechterung korreliert mit einer Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit und einem Anstieg der Häufigkeit von Herzinsuffizienzsymptomen, Krankenhausaufenthalten und Sterblichkeit. Mezzion ist davon überzeugt, dass die FUEL-2 Bestätigungsstudie bei Fontan-Patienten zeigen wird, dass eine chronische Udenafil-Therapie ihre körperliche Leistungsfähigkeit verbessert und damit möglicherweise die Zeit bis zum Auftreten einer schweren Erkrankung verlängert. Das Protokoll für die FUEL-2-Studie basiert auf den Erkenntnissen aus der ursprünglichen Phase-3-Studie FUEL Trial und der mit der FDA getroffenen Vereinbarung.
Bei der Studienpopulation handelt es sich um Patienten mit einer einventrikulären Herzerkrankung mit Fontan-Palliation und Fontan-Physiologie, die ihre körperliche Leistungsfähigkeit auf der Grundlage ihrer Ausgangsleistung bei kardiopulmonalen Belastungstests höchstwahrscheinlich verbessern werden. Im Rahmen der überarbeiteten Einschluss-/Ausschlusskriterien wird FUEL-2 diejenigen Zielpersonen ausschließen, die als Super-Fontaner definiert sind. Die Ad-hoc-Analyse einer ähnlichen Population von etwa 300 Probanden unter Ausschluss der Super-Fontans in der ursprünglichen FUEL-Studie, bei der die mittlere Spitzen-VO2 der mit Udenafil behandelten Gruppe von etwa 150 Probanden mit der Placebo-Gruppe von ebenfalls etwa 150 Probanden verglichen wurde, war mit einem p-Wert von 0,023 statistisch signifikant.
Die wichtigen sekundären Endpunkte der körperlichen Leistungsfähigkeit an der ventilatorischen anaeroben Schwelle ("VAT"), der Arbeitsrate, des Sauerstoffverbrauchs an der VAT und der ventilatorischen Effizienz werden ebenfalls bewertet. Diese sekundären Endpunkte waren alle statistisch signifikant für den gesamten Behandlungsarm, etwa 200 Probanden, in der FUEL-Studie. FUEL-2 ist als doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer Stichprobengröße von etwa 400 Probanden konzipiert.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die Veränderung des Spitzen-Sauerstoffverbrauchs (VO2 mL/kg/min) von Baseline bis Woche 26, gemessen durch maximale kardiopulmonale Belastungstests. Wie mit der FDA vereinbart, gilt als statistisches Kriterium für den Erfolg ein zweiseitiges Signifikanzniveau von 10% (p < 0,1). Eine Zwischenanalyse wird durchgeführt, wenn etwa 50 % der Probanden die Studie abgeschlossen haben, um die endgültige Stichprobengröße zu bestimmen, die erforderlich ist, um die statistischen Kriterien eines zweiseitigen Alphas von 0,1 bei 90 % Power zu erfüllen.
Da das Hauptziel von FUEL-2 darin besteht, eine statistische Signifikanz des primären Endpunkts zu erreichen, wird FUEL-2 im Vergleich zur FUEL-Studie weniger Verfahren umfassen. Mezzion ist daher der Ansicht, dass das FUEL-2-Protokoll einfacher und unkomplizierter ist als das Protokoll der FUEL-Studie. Mezzion ist außerdem der Ansicht, dass das FUEL-2-Protokoll für die Probanden bequemer ist, den klinischen Betrieb auf Standortebene erleichtert und beschleunigt und den Aufnahme- und Rekrutierungsprozess rationalisiert.
An der neuen FUEL-2-Bestätigungsstudie werden etwa 30 Zentren in der ganzen Welt teilnehmen. Die Rekrutierung für die Studie wird voraussichtlich in den nächsten Wochen beginnen.Über das Fontan-Verfahren und die anschließenden Erwartungen: Das Fontan-Verfahren ist ein chirurgischer Eingriff, der das Überleben von Kindern ermöglicht, die mit einer angeborenen Herzerkrankung geboren wurden, bei der nur eine einzige Pumpkammer funktioniert. Der Eingriff besteht darin, den Kreislauf so umzugestalten, dass die einzelne Herzkammer das Blut in den Körper pumpen kann, während die großen Venen direkt mit den Arterien verbunden werden, die das Blut in die Lungen bringen.
Bei diesem "Fontan-Kreislauf" umgeht das aus dem Körper zurückfließende Blut das Herz und gelangt ohne die Unterstützung einer speziellen Pumpenkammer für die rechte Herzkammer in die Lunge. Ziel des Fontan-Verfahrens ist es, den systemischen und den pulmonalen Kreislauf zu trennen und die Sauerstoffversorgung zu verbessern, indem das venöse Blut direkt in die Lungen geleitet wird. Während der Fontan-Eingriff einen stabilen Kreislauf schafft, steigt das Risiko von Krankenhausaufenthalten und Herztod im zweiten und dritten Jahrzehnt nach Abschluss des Fontan-Eingriffs deutlich an, was mit einer Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit einhergeht.
Der Fontan-Kreislauf wird auch mit nicht-kardialen Komplikationen wie Proteinverlust-Enteropathie, plastischer Bronchitis und Leberversagen in Verbindung gebracht, die alle auf einen chronisch erhöhten zentralvenösen Druck und eine chronisch verringerte Herzleistung zurückgeführt werden können. Aus all diesen Gründen hat ein 35-jähriger Patient, der sich einer Fontan-Palliation unterzogen hat, die ungefähre Lebenserwartung eines 75-Jährigen mit normaler, aber stark altersbedingter Herzphysiologie.
