Jounce Therapeutics, Inc. hat neue klinische Daten aus der INNATE-Studie mit JTX-8064 und pimi sowie aus der SELECT-Studie mit Vopra und pimi in zwei Posterpräsentationen auf dem ESMO-IO Jahreskongress 2022 in Genf, Schweiz, vorgestellt. JTX-8064 ist ein hochselektiver und potenter Inhibitor des myeloiden-spezifischen Leukozyten-Immunoglobulin-ähnlichen Rezeptors B2 (LILRB2, auch bekannt als ILT4) mit dem Potenzial, die PD-(L)1-Inhibitorresistenz umzukehren. JTX-8064 wird in der INNATE-Studie (NCT04669899) untersucht, einer Phase-1/2-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie mit zwei Prüfpräparaten, JTX-8064 als Monotherapie (Mono) und in Kombination (Combo) mit Pimi, dem PD-1-Inhibitor von Jounce.

Vopra ist ein monoklonaler Antikörper, der als induzierbarer T-Zell-Kostimulator (ICOS-Agonist) CD4-T-Zellen stimuliert und die Anti-Tumor-Aktivität verstärken kann. Bei der SELECT-Studie handelt es sich um eine randomisierte Phase-2-Studie mit Vopra in Kombination mit Pimi im Vergleich zu einer Pimi-Monotherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die aufgrund von Biomarkern ausgewählt wurden und für eine Immuntherapie nicht geeignet sind (2. Linie). In dem Poster mit dem Titel aPhase 1 Study of JTX-8064, a LILRB2 (ILT4) inhibitor, as monotherapy and combination with pimivalimab (pimi), a PD-1 inhibitor (PD-1i), in patients (pts) with advanced solid tumors' Phase 1 data defining the recommended Phase 2 dose (RP2D) were presented.

Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die nach allen verfügbaren Therapien fortgeschritten waren, wurden mit sieben Dosisstufen von JTX-8064 mono und zwei Dosisstufen von JTX-8064 plus pimi 500 mg q3w nach einem Bayes'schen Design behandelt. Die primären Ziele der Studie sind die Sicherheit und die Bestimmung des RP2D. Sekundäre Ziele sind die Pharmakokinetik (PK), die Rezeptorbelegung (RO) und die Immunogenität. Zu den explorativen Zielen gehört die Bewertung der Anti-Tumor-Aktivität, einschließlich der objektiven Ansprechrate (ORR) nach RECIST 1.1-Kriterien.

Einunddreißig Patienten wurden in der Dosis-Eskalation behandelt, 22 mit JTX-8064 mono und neun mit JTX-8064 plus Pimi. Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf und die maximal verträgliche Dosis wurde nicht erreicht. Bei elf Monotherapie-Patienten (50%) und sechs Kombinationspatienten (66,7%) traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) auf, von denen die meisten den Grad 1 oder 2 erreichten, und es gab nur ein schwerwiegendes TRAE, ein Tumorflare in der 1200-mg-Mono-Kohorte.

Die PK war linear. Die volle RO über 21 Tage wurde bei >= 300 mg erreicht, was zur Auswahl eines RP2D von 700 mg q3w für JTX-8064 +/- pimi führte. Phase-1-Wirksamkeitsdaten in der Mono-Kohorte (n=22): kein partielles Ansprechen (PR), sieben (35%) stabile Erkrankungen (SD), darunter zwei dauerhafte SD (Blinddarmkrebs 8,3, Eierstockkrebs 12,2 Monate).

Phase-1-Wirksamkeitsdaten in der Kombinationskohorte (n=9): ein bestätigter PR (6,2 Monate) bei 700 mg bei einem PD-1i-resistenten Cholangiokarzinom-Patienten (PD-L1-Score von 0) und Verschwinden von Knochenschmerzen und Kachexie, drei (33%) SD mit einer dauerhaften SD von 6 Monaten (PD-1i-resistenter NSCLC). Die Aufnahme in mehrere Erweiterungskohorten ist im Gange. Ein Poster mit dem Titel aSELECT: A phase II randomized trial evaluating 2 doses of vopratelimab (V) + pimivalimab (P) versus P in TIS(vopra) selected patients (pts)' der SELECT-Studie mit Vopra plus Pimivalimab enthielt eine Aktualisierung der zuvor angekündigten Daten zu den klinischen Endpunkten, einschließlich zusätzlicher Daten zur Dauerhaftigkeit bei Patienten, die in der Studie verbleiben.

SELECT ist eine randomisierte Phase-2-Studie (NCT04549025), in der Vopra, der ICOS-Agonist von Jounce, in Kombination mit Pimi im Vergleich zu Pimi allein bei 69 Immuntherapie-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in der Zweitlinie untersucht wird. In der Studie wurden zwei Hypothesen getestet. Erstens wurden zwei verschiedene Dosierungen untersucht, die beide zu einem unterschiedlichen Grad an pulsierendem Target-Engagement führen sollten, was die Dosis eines Agonisten optimieren könnte, indem es die Erschöpfung der T-Zellen verringert.

Zweitens wurden alle Patienten in der Studie nach TIS(vopra) ausgewählt, einer 18-Gen-RNA-Signatur der Tumorentzündung, die zuvor mit verbesserten klinischen Ergebnissen bei Patienten in Verbindung gebracht wurde, die mit vopra +/- Nivolumab behandelt wurden. Neunundsechzig (n=69) TIS(vopra)-positive Patienten mit metastasiertem NSCLC nach einer vorherigen platinhaltigen Behandlung wurden im Verhältnis 2:1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Pimi-Monotherapie mit 1000 mg (n=36), Vopra 0,1 mg/kg (n=18) plus Pimi oder Vopra 0,03 mg/kg (n=15) q6w plus Pimi. Beide Vopra-Dosierungen zeigten unterschiedliche Muster der pulsierenden Zielansprache, während Vopra 0,03 mg/kg eine kürzere Dauer der Zielansprache erreichte und eine bedeutsame Ruhephase nach der Rezeptorsättigung und Signalisierung beobachtet wurde.

Die niedrig dosierte Vopra-Kombination zeigte einen positiven Trend für den primären Endpunkt (prozentuale Veränderung aller messbaren Läsionen gegenüber dem Ausgangswert, gemittelt über 9 und 18 Wochen), die ORR und das progressionsfreie Überleben (PFS). Die ORR betrug 40% (95% Konfidenzintervall [KI] 16,34, 67,71) für die Kohorte mit der niedrig dosierten Vopra-Kombination, 27,8% (KI 14,20, 45,19) für Pimi allein und 16,7% (KI 3,58, 41,42) für die Kohorte mit der hoch dosierten Vopra-Kombination. Das sechsmonatige PFS betrug 80% (KI 50, 93) für die niedrig dosierte Vopra-Kombination, 36% (KI 20, 53) für die Pimi-Monotherapie und 31% (KI 11, 52) für die hoch dosierte Vopra-Kombination.

Die Benchmarks für zugelassene PD-1-Inhibitoren in der Zweitlinienbehandlung von IO-naivem NSCLC liegen bei einer ORR von 18-20% und einem 6-Monats-PFS von 30-38%. PD-L1 war bei den TIS(vopra)-Patienten gleichmäßig verteilt und stand nicht in Zusammenhang mit der Wirksamkeit, was darauf hindeutet, dass TIS(vopra) Patienten auswählen könnte, die unabhängig von PD-L1 ansprechen. Die Studienbehandlung wurde gut vertragen. 7,2% der Patienten meldeten TRAEs vom Grad >=3.

Die häufigsten TRAEs waren Hyperthyreose und Hypothyreose Grad 1/2. Auf dem Poster wurden auch präklinische Daten zusammengefasst, die zeigen, dass ein kürzerer Zeitraum der Targetwirkung von Vopra in vitro die T-Zellen stimuliert, ohne dass es zu einer Erschöpfung kommt wie bei einer längeren Behandlung. Diese Daten liefern eine wissenschaftliche Begründung dafür, dass die klinischen Ergebnisse mit niedrigeren Vopra-Dosen besser ausfallen könnten als mit Dosen, die zu einer kontinuierlichen Aktivierung des Targets führen, wie die klinischen Daten von SELECT nahelegen.

Jounce plant, eine Partnerschaft einzugehen, um die weitere Entwicklung von vopra 0,03 mg/kg in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor zu ermöglichen.