Am 8. Juli 2024 gab IDEAYA Biosciences, Inc. klinische Daten aus der laufenden Phase 2 Monotherapie-Erweiterungsdosis von IDE397 bei Patienten mit Methylthioadenosinphosphorylase (MTAP)-Deletion Urothelkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (?NSCLC?) bekannt. IDE397 ist der potente und selektive potenzielle First-in-Class-Inhibitor der Methionin-Adenosyltransferase 2 alpha (MAT2A) des Unternehmens, der sich in klinischen Studien der Phase 2 zur Behandlung von soliden Tumoren mit MTAP-Deletion befindet. Die vorläufigen Daten zur Erweiterung der Phase-2-Monotherapie für IDE397 bei MTAP-Deletions-Urothelkarzinom und NSCLC zeigten eine vorläufige klinische Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil.

Die berichteten klinischen Daten der Phase 2 basieren auf 18 auswertbaren Patienten, die in die Phase-2-Monotherapiestudie von IDE397 mit der Expansionsdosis von 30 mg einmal täglich (?QD?) IDE397 aufgenommen wurden. Die stark vorbehandelten MTAP-Deletions-Patienten mit Urothelkarzinom und NSCLC, darunter sieben Urothelkarzinom-Patienten, vier NSCLC-Patienten mit Adenokarzinom und sieben NSCLC-Patienten mit Plattenepithelkarzinom, hatten im Median zwei vorangegangene Therapielinien, wobei die Spanne von einer bis sieben vorangegangenen Therapielinien reichte. Die berichteten klinischen Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten sind vorläufig und basieren auf der Überprüfung durch die Prüfärzte aus einer nicht gesperrten Datenbank zum Stichtag der Datenanalyse am 21. Juni 2024.

Das Unternehmen meldete eine Gesamtansprechrate von ca. 39% (ein komplettes Ansprechen und sechs partielle Ansprechen nach RECIST 1.1), darunter zwei unbestätigte partielle Ansprechen (ein Patient mit Urothelkarzinom, bei dem der Tumor in der Zielläsion bei der letzten CT-Bewertung zu 100% reduziert war, und ein Patient mit Adenokarzinom NSCLC). Das vollständige Ansprechen und zwei der beobachteten Teilansprachen waren bei Patienten mit Urothelkarzinom zu verzeichnen, und von den auswertbaren Patienten mit Lungenkrebs waren drei der beobachteten Teilansprachen bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom und eine der beobachteten Teilansprachen bei einem Patienten mit Adenokarzinom. Das Unternehmen beobachtete außerdem eine Krankheitskontrollrate von 94%, darunter ein komplettes Ansprechen, sechs partielle Ansprechen und zehn stabile Krankheitsverläufe nach RECIST 1.1-Auswertung.

Darüber hinaus beobachtete das Unternehmen bei 14 der 18 auswertbaren Patienten eine Schrumpfung des Tumors. Von den auswertbaren Patienten befinden sich 11 noch in Behandlung und fünf der sieben nach RECIST 1.1 bewerteten Patienten sprechen nach wie vor an. Die mediane Dauer der Behandlung, die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane progressionsfreie Überleben wurden noch nicht erreicht.

Das Unternehmen meldete auch eine molekulare ctDNA-Ansprechrate (?MR?) von 81%, d.h. 13 von 16 berichtspflichtigen Patienten mit einer Verringerung der ctDNA um 50% oder mehr (mehrere Fehler bei der Qualitätskontrolle von Patientenproben schlossen die anderen Patienten von der MR-Analyse aus). Darüber hinaus erreichte die Expansionsdosis von 30 mg QD die angestrebte Wirkstoffabdeckung und die pharmakodynamische S-Adenosyl-l-Methionin-Reduktion im Plasma, die mit präklinischen Tumorregressionen einherging. Die vorläufigen Phase-2-Daten zur Erweiterung der Monotherapie von IDE397 bei MTAP-Deletions-Urothelkarzinom und NSCLC zeigten ein günstiges Nebenwirkungsprofil bei der Erweiterungsdosis von 30 mg QD.

Bei etwa 5,6% der Patienten traten bei der 30 mg QD-Dosis arzneimittelbedingte Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher auf, darunter eine Asthenie des Grades 3, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet. Das Unternehmen beobachtete keine arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung führten. Ein nicht auswertbarer Patient brach die Behandlung aufgrund eines schnellen klinischen Fortschreitens der Krebsmüdigkeit und arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse im ersten Behandlungszyklus ab. Das Unternehmen geht davon aus, dass das günstige AE-Profil und die bequeme Dosierung einer 30 mg QD-Tablette das Potenzial haben, eine langfristige Dosierung und Kombinationsentwicklung zu ermöglichen.

Derzeit gibt es keine von der FDA zugelassenen Therapien für Patienten mit soliden Tumoren mit MTAP-Deletion, was den ungedeckten medizinischen Bedarf unterstreicht. Die vorrangigen soliden Tumorarten mit MTAP-Deletion für das Phase-2-Monotherapieprogramm von IDE397 sind Urothelkarzinom und NSCLC. Die Prävalenz der MTAP-Deletion liegt bei NSCLC bei über 15% und bei Urothelkrebs bei über 25%, basierend auf der Datenbank The Cancer Genome Atlas (?TCGA?).

Das Unternehmen schätzt, dass die jährliche Inzidenz der MTAP-Deletion bei NSCLC und Urothelkarzinom in den USA bei etwa 48.000 Patienten liegt, basierend auf der 2024 Surveillance, Epidemiology, and End Results Datenbank. Darüber hinaus gibt es mehrere potenziell expansive solide Tumorarten mit MTAP-Deletion, die ebenfalls für die Entwicklung von Monotherapien und Kombinationen in Betracht gezogen werden, darunter Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Magenkrebs und Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre, um nur einige zu nennen. Auf der Grundlage der TCGA-Datenbank repräsentiert die Prävalenz der MTAP-Deletion bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Magenkrebs und Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre eine jährliche Inzidenz von etwa 27.000 Patienten in den USA.

Das Unternehmen hat weltweit mehr als 35 klinische Prüfzentren in den USA, Kanada, Europa und im asiatisch-pazifischen Raum aktiviert, um eine potenziell schnelle Rekrutierung für die Erweiterung der Phase-2-Monotherapie IDE397 bei Lungen- und Blasenkrebs mit MTAP-Deletion zu ermöglichen. Es gibt auch eine von Amgen gesponserte Phase-1/2-Studie mit der Kombination von IDE397 und AMG 193 bei NSCLC mit MTAP-Deletion, für die die Unternehmen eine gemeinsame Veröffentlichungsstrategie im Jahr 2024 entwickeln wollen. Darüber hinaus hat das Unternehmen mit der Rekrutierung für eine klinische Studie der Phase 1 begonnen, die die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von IDE397 in Kombination mit Trodelvy untersucht.

Das Unternehmen treibt außerdem mehrere präklinische Programme zur Deletion von MTAP voran, um eigene Kombinationen mit IDE397 zu ermöglichen, darunter ein Programm, das auf die Nominierung eines Entwicklungskandidaten in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 abzielt.