Design Therapeutics, Inc. berichtet über Fortschritte in seinem Portfolio neuartiger GeneTAC Small Molecules. Zu den heutigen Updates gehören erste Ergebnisse zu DT-216 aus der klinischen Phase-1-Studie des Unternehmens mit einer einzigen aufsteigenden Dosis (SAD) bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA). Die Ergebnisse zeigen, dass DT-216 im Allgemeinen gut vertragen wurde und in der Lage war, die Frataxin (FXN)-Transkriptionsstörung zu überwinden, die für FA verantwortlich ist, mit einem mehr als zweifachen Anstieg der FXN-mRNA in der Kohorte mit der höchsten Reaktion.

Diese Daten unterstützen die weitere Entwicklung von DT-216 in der laufenden Phase-1-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen (MAD) und der voraussichtlichen klinischen Phase-2-Studie mit FA-Patienten, deren Beginn für 2023 geplant ist. FA ist eine degenerative Multisystemerkrankung, die durch eine GAA-Nukleotidwiederholungsexpansion im FXN-Gen verursacht wird, die die Transkription beeinträchtigt und die FXN-mRNA reduziert. Die reduzierte FXN-Transkription führt zu mitochondrialer und zellulärer Dysfunktion und führt zu allen FA-Krankheitsmanifestationen.

DT-216 ist ein kleines Molekül von GeneTACo, das speziell auf die GAA-Repeat-Expansionsmutation abzielt, die Transkriptionsmaschinerie entblockiert und die Produktion von funktioneller, natürlicher FXN mRNA wiederherstellt. DT-216 Phase 1 SAD-Studie Design: Bei der klinischen Phase 1 SAD-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Einzeldosen von DT-216, die intravenös verabreicht werden, bei erwachsenen Patienten mit FA untersucht werden. Die primären und sekundären Studienziele waren die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit sowie der Pharmakokinetik (PK) von DT-216 bei FA-Patienten.

Die Veränderung der mRNA- und Proteinexpression von FXN im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen in einer zirkulierenden Untergruppe weißer Blutkörperchen, den sogenannten peripheren mononukleären Blutkörperchen (PBMCs), wurde als explorative pharmakodynamische (PD) Bewertung einbezogen. Neununddreißig FA-Patienten (Durchschnittsalter 32 Jahre, 49% weiblich) wurden in sechs Dosiskohorten (5-10 Patienten pro Kohorte) von 25 mg bis 600 mg randomisiert und erhielten entweder DT-216 (N=26) oder Placebo (N=13). Alle Patienten waren homozygot für eine GAA-Repeat-Expansion (Mittelwert=580, SD=203).

Das Studienprotokoll war prospektiv so angelegt, dass DT-216 entweder als Einzeldosis-Bolus oder als Einzeldosis-Split-Verabreichung am selben Tag verabreicht wurde. Die Patienten in den Kohorten 1-4 erhielten eine einmalige Bolusdosis DT-216 in ansteigenden Dosierungen von 25 mg bis 200 mg. Die Patienten in Kohorte 5 (400 mg) erhielten entweder eine einzelne Bolusdosis oder eine geteilte Einzeldosis von DT-216, und alle Patienten in Kohorte 6 (600 mg) erhielten eine geteilte Einzeldosis von DT-216.

Die Sicherheitsbewertungen wurden 30 Tage nach der Verabreichung durchgeführt. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Ergebnisse: PK-Daten waren für 32 Patienten (Kohorten 1-3, 5 und 6) verfügbar. PD-Daten waren für 33 Patienten verfügbar; Daten aus Kohorte 4 (200 mg) wurden aufgrund von Problemen mit der Handhabung der Proben durch Dritte von dieser Analyse ausgeschlossen.

Die Plasmaspiegel von DT-216 stiegen in etwa dosisproportional an, wobei die Spitzenkonzentration innerhalb von Minuten erreicht wurde, gefolgt von einem Rückgang der Plasmaspiegel innerhalb einiger Stunden. Die Behandlung mit einer Einzeldosis DT-216 führte zu einem 2,24-fachen Anstieg der FXN mRNA 24 Stunden nach der Dosis im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung in der Kohorte mit dem stärksten Ansprechen (p < 0,01 DT-216 [N=3] vs. gepooltes Placebo [N=11]).

Die Behandlung mit einer Einzeldosis von DT-216 führte in allen Kohorten ab 100 mg zu einem statistisch signifikanten Anstieg der FXN mRNA 24 Stunden nach der Dosis. Einzelne Patienten reagierten auf Einzeldosen von DT-216 im Bereich von 100-600 mg mit einem Anstieg der FXN mRNA nach 24 Stunden zwischen dem 1,24- und 2,62-fachen. In den PBMCs wurde eine Beziehung zwischen der Plasmaexposition und dem Behandlungseffekt beobachtet.

Wie bei einer kurzfristigen Plasmaexposition zu erwarten war, wurde in PBMCs von Patienten, die mit einer Einzeldosis DT-216 oder Placebo behandelt wurden, kein Anstieg des FXN-Proteins gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Die Ex-vivo-Behandlung von PBMCs, die vor der Behandlung von Patienten aus dieser Studie isoliert worden waren, mit DT-216 über 60 Stunden führte zu einer Verdoppelung der FXN-Proteinspiegel, was bestätigt, dass bei ausreichender Dauer der Exposition gegenüber DT-216 ein Anstieg der FXN-mRNA auf natürliche Weise zu einem Anstieg des FXN-Proteins führt. Design untersucht DT-216 in einer laufenden klinischen MAD-Phase-1-Studie, die die Sicherheit, Verträglichkeit, PK- und PD-Effekte von drei wöchentlichen Dosen DT-216 bei erwachsenen Patienten mit FA untersuchen soll.

Die erste MAD-Kohorte von 100 mg hat mit der Dosierung begonnen. Das Design sieht vor, mindestens drei Kohorten zu dosieren und Mitte 2023 über die Daten der MAD-Studie zu berichten.