Denali Therapeutics Inc. gab neue Zwischenergebnisse der laufenden offenen, einarmigen Phase-1/2-Studie mit DNL310 (ETV:IDS) bei Kindern mit MPS II (Hunter-Syndrom) bekannt, einschließlich Daten von zusätzlichen Teilnehmern und bis zu 104 Wochen Behandlung. Bei DNL310 handelt es sich um eine Enzymersatztherapie zur Behandlung der verhaltensbedingten, kognitiven und körperlichen Manifestationen von MPS II, die in der Erforschung des Gehirns eingesetzt wird. Die Zwischenergebnisse der Phase 1/2 werden auf dem 19. jährlichen WORLDSymposiumo in Orlando, Florida, vom 22. bis 26. Februar 2023 vorgestellt.

Die mündliche Präsentation, die am 24. Februar 2023 auf dem WORLDSymposiumo gehalten wird, wird die Daten der 28 Teilnehmer, die in die Phase 1/2-Studie von DNL310 aufgenommen wurden, ab dem Stichtag September 2022 enthalten. Mit einer Ausnahme haben alle Teilnehmer neuronopathisches MPS II, und das Durchschnittsalter bei der Aufnahme in die Studie betrug 5 Jahre (Spanne 2 bis 12). Die Teilnehmer erhielten wöchentliche intravenöse Dosen von DNL310, beginnend am Tag 1 der Studie, ohne dass die Teilnehmer, die von Idursulfase auf DNL310 umgestellt wurden, eine Auslaufphase hatten.

Die wichtigsten Zwischenergebnisse werden im Folgenden zusammengefasst: Zum ersten Mal wurden explorative klinische Ergebnisdaten aus den Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS)-II und den Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID)-III berichtet, und es wurden positive mittlere Veränderungen der Rohwerte über ein Jahr mit DNL310-Behandlung in Bezug auf adaptives Verhalten bzw. kognitive Fähigkeiten beobachtet. Diese Rohwerte stimmen mit den zuvor berichteten Einjahresergebnissen der Clinician Global Impression Scales of Change und der Caregiver Global Impression Scales of Change überein, die zeigen, dass die meisten Teilnehmer in Woche 49 der Studienbehandlung eine Verbesserung oder Stabilisierung in allen Bereichen zeigten. Das Hörvermögen, das mit Hilfe von ABR-Tests (Auditory Brainstem Response) gemessen wurde, verbesserte sich im Laufe der Zeit nach Beginn der Behandlung mit DNL310 über alle Frequenzen hinweg.

In Woche 49 zeigten die ABR-Schwellen statistisch signifikante Verbesserungen bei drei der vier Frequenzen, mit einer Tendenz zu einer größeren Verbesserung bei höheren Frequenzen. Die Daten zeigen weiterhin, dass DNL310 eine schnelle und anhaltende Normalisierung von Heparansulfat im Liquor ermöglicht, mit einer durchschnittlichen Reduktion von 91% bzw. 90% in Woche 24 bzw. 49 gegenüber dem Ausgangswert. Die Normalisierung des Heparansulfats in der Liquorflüssigkeit wurde sogar bei Teilnehmern mit hohen Konzentrationen von bereits vorhandenen Anti-Iduronat-2-Sulfatase-Antikörpern beobachtet.

Es wurde auch ein nachhaltiger Rückgang der lysosomalen Lipid-Biomarker im Liquor beobachtet, was auf eine verbesserte lysosomale Funktion hindeutet. In Woche 24 betrug der durchschnittliche Rückgang der Spiegel der Ganglioside GM2, GM3 und der Glucosylsphingosinlipide 64%, 54% bzw. 57%, was sich in Woche 49 fortsetzte (63%, 49% bzw. 48%). Nach der Umstellung von Idursulfase auf DNL310 wurde in Woche 49 ein mittlerer Rückgang der Heparansulfat- und Dermatansulfat-Biomarker im Urin von 85% bzw. 89% gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, was darauf hindeutet, dass DNL310 eine zusätzliche periphere Aktivität gegenüber der zugelassenen Enzymersatztherapie aufweist.

Das Sicherheitsprofil von DNL310 entspricht nach wie vor dem der Standardtherapie, jetzt mit Daten über zwei Jahre Behandlung mit DNL310. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren infusionsbedingte Reaktionen, deren Häufigkeit und Schweregrad mit fortgesetzter Einnahme abnahmen. Ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee traf sich im Oktober 2022 und empfahl, dass die Studie ohne Änderungen fortgesetzt werden kann.