Annexon, Inc. gab positive Topline-Ergebnisse seiner randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Zulassungsstudie bei Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom (GBS) bekannt. Die Phase-3-Studie erreichte ihren primären Endpunkt, wobei ANX005 30 mg/kg in Woche 8 eine statistisch hochsignifikante 2,4-fache Verbesserung auf der GBS-Behinderungsskala (GBS-DS) erzielte (proportionale Odds-Analyse, p = 0,0058). Die Behandlung mit ANX005 30 mg/kg zeigte auch Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei wichtigen sekundären Endpunkten, darunter eine frühe Verbesserung der Muskelkraft anhand des Medical Research Council (MRC) Summenscores an Tag 8 (p < 0,0001) und in Woche 8 (p = 0,0351) sowie im Median 28 Tage weniger künstliche Beatmung bis Woche 26 (p = 0,0356).

Darüber hinaus zeigte ANX005 30 mg/kg in einer vorspezifizierten Analyse eine Verkürzung der medianen Zeit bis zum selbstständigen Gehen um 31 Tage gegenüber Placebo (p = 0,0211). Den mit ANX005 30 mg/kg behandelten Patienten ging es bei jeder dieser Beurteilungen früher besser, was für die Patienten und das Gesundheitswesen wichtige Ergebnisse der klinischen Versorgung darstellt. ANX005 bewirkte in der vordefinierten Analyse auch eine frühe Senkung der Serumspiegel der Neurofilament-Leichtkette (NfL), einem Biomarker für Nervenschäden (11,2%ige Senkung im Vergleich zu Placebo zwischen Woche 2?4, p = 0,03).

GBS ist eine schnell und akut auftretende neurologische Erkrankung mit einem engen therapeutischen Fenster, die in den USA und Europa jährlich mehr als 22.000 Menschen ins Krankenhaus bringt. Die erhebliche und langfristige Krankheitslast, die GBS für Patienten, Pflegepersonal, Krankenhäuser und Kostenträger mit sich bringt, hat zu jährlichen wirtschaftlichen Kosten in Höhe von mehreren Milliarden Dollar für das US-Gesundheitssystem geführt. Derzeit gibt es keine von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Behandlung für GBS.

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie, an der 241 Probanden in Bangladesch und auf den Philippinen teilnahmen, wurden zwei Dosen von ANX005, 30 mg/kg und 75 mg/kg, untersucht, die beide eine schnelle und vollständige Unterdrückung der Komplementaktivität bewirkten, sich aber in der Dauer der C1q-Hemmung unterschieden. Die Unterdrückung der Komplementaktivität dauerte bei der Dosis 30 mg/kg eine Woche und bei der Dosis 75 mg/kg zwei bis drei Wochen. ANX005 75 mg/kg übertraf Placebo bei mehreren Endpunkten, war jedoch beim primären Endpunkt der GBS-DS in Woche 8 statistisch nicht signifikant (p = 0,5548).

Die beiden Dosisstufen wurden auf der Grundlage der Ergebnisse der früheren Phase 1b Proof-of-Concept-Studie bewertet, die in einer gepoolten Analyse sowohl für die kürzere als auch für die längere Dauer der C1q-Hemmung von ANX005 Wirksamkeit zeigte. Da das klassische Komplement die Gewebeschädigung in der frühen Phase der Krankheit vorantreibt, während es die Nervenreparatur nach einer akuten Nervenverletzung erleichtert, schienen die stark positiven Ergebnisse der Phase 3 mit der 30 mg/kg-Dosis, die zu einer einwöchigen C1q-Hemmung führte, das optimale Behandlungsfenster zu definieren. Die Ergebnisse zur klinischen Sicherheit und Verträglichkeit von ANX005 in beiden Dosierungen in der Phase-3-Studie belegen ein allgemein gut verträgliches Profil ohne neue Sicherheitssignale.

Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse waren leichte Ereignisse des Grades 1 bis moderate Ereignisse des Grades 2. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren infusionsbedingte Reaktionen (30,4%), bei denen es sich meist um leichte, vorübergehende Hautausschläge handelte. Es gab keine autoimmunbedingten unerwünschten Ereignisse, und es wurden keine arzneimittelbedingten Todesfälle oder schwerwiegenden Infektionen beobachtet.

Die Phase-3-Studie zu GBS wurde in Bangladesch und auf den Philippinen durchgeführt, da dort die Prävalenz von GBS hoch ist und der Zugang zur Standardbehandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) eingeschränkt ist. Auf der Grundlage des Feedbacks der FDA hat Annexon ein RWE-Protokoll (Real-World Evidence) mit der International Guillain-Barré Syndrome Outcomes Study (IGOS) initiiert, um eine Vergleichbarkeit zwischen den Teilnehmern der Phase 3 und westlichen Patienten herzustellen. IGOS ist eine weltweite, prospektive, beobachtende, multizentrische Kohortenstudie, an der 2.000 Patienten teilgenommen haben, die ein bis drei Jahre lang beobachtet wurden.

Etwa 50 % aller westlichen IGOS-Patienten erfüllten die Zulassungskriterien für die Phase-3-Studie mit Annexon GBS. Wichtig ist, dass ANX005 30 mg/kg bei Patienten mit westlichen Merkmalen und milderem GBS in Woche 8 einen robusten Behandlungseffekt auf GBS-DS erzielte. In einer vordefinierten Untergruppenanalyse von Patienten mit einem MRC-Summenscore von 20 war die Wahrscheinlichkeit, dass sich der Gesundheitszustand der mit ANX005 30 mg/kg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 8 in Bezug auf GBS-DS verbesserte, dreimal so hoch (p = 0,0102). ANX005 hat von der FDA die Fast Track und Orphan Drug Designation erhalten.

Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat ANX005 den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden zuerkannt. Grundlage hierfür war eine Meta-Analyse früherer Studien mit ANX005 und IVIg, die eine bemerkenswerte, frühe Verbesserung der Muskelkraft durch ANX005 zeigte, die sich in einer spürbaren Verbesserung des Gesundheitszustands niederschlug, einschließlich einer Verringerung der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung.