Alnylam Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass in der Phase-3-Studie HELIOS-A mit Vutrisiran, einem RNAi-Therapeutikum in der Entwicklung zur Behandlung von Transthyretin-vermittelter (ATTR) Amyloidose, alle sekundären Endpunkte bei Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie nach 18 Monaten erreicht wurden, Dazu gehörten statistisch signifikante Verbesserungen bei der Beeinträchtigung der Neuropathie, der Lebensqualität, der Ganggeschwindigkeit, dem Ernährungszustand und der Gesamtbehinderung im Vergleich zu Placebo sowie eine nicht unterlegene Senkung des TTR-Serums im Vergleich zur Patisiran-Gruppe innerhalb der Studie. In der HELIOS-A-Studie zeigten die mit Vutrisiran behandelten Patienten auch eine Verbesserung der explorativen kardialen Endpunkte, einschließlich NT-proBNP und echokardiographischer Parameter im Vergleich zu Placebo, sowie der Technetium-Aufnahme im Vergleich zum Ausgangswert in einer geplanten Patientenkohorte. Vutrisiran zeigte auch weiterhin ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, das mit den zuvor berichteten Ergebnissen aus Monat 9 übereinstimmt. Alnylam hatte zuvor bekannt gegeben, dass HELIOS-A seine primären und sekundären Endpunkte nach 9 Monaten erreicht hat, und die Studienergebnisse wurden auf der virtuellen Jahrestagung der American Academy of Neurology (AAN) 2021 vorgestellt. HELIOS-A 18-Monats-Studienergebnisse. Nach 18 Monaten erreichte Vutrisiran alle sekundären Endpunkte der HELIOS-A-Studie und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der klinischen Endpunkte im Vergleich zu Placebo und eine Nicht-Unterlegenheit bei der Senkung der Serum-TTR im Vergleich zum Patisiran-Arm innerhalb der Studie, insbesondere: Die Behandlung mit Vutrisiran (N=122) führte nach 18 Monaten zu einer mittleren Abnahme (Verbesserung) des modifizierten Neuropathie-Impairment-Scores (mNIS+7) um 0,46 Punkte im Vergleich zu einer mittleren Zunahme (Verschlechterung) um 28,09 Punkte in der externen Placebogruppe (N=77), was einen mittleren Unterschied von 28,55 Punkten im Vergleich zu Placebo ergab (p gleich 6,5x10-20). Die Behandlung mit Vutrisiran führte auch zu einer Verbesserung des mNIS+7 im Vergleich zum Ausgangswert nach 18 Monaten bei 48 % der Patienten, verglichen mit 4 % der Patienten, die ein Placebo erhielten. - Die Behandlung mit Vutrisiran führte zu einer mittleren Abnahme (Verbesserung) des Norfolk QoL-DN-Scores um 1,2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten, verglichen mit einer mittleren Zunahme (Verschlechterung) um 19,8 Punkte, die für die externe Placebogruppe berichtet wurde, was zu einer mittleren Differenz von 21,0 Punkten im Vergleich zu Placebo führte (p gleich 1,8x10-10). 50 % der mit Vutrisiran behandelten Patienten erfuhren nach 18 Monaten eine Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zum Ausgangswert, verglichen mit 10 % der Patienten, die Placebo erhielten. Vutrisiran bewirkte eine statistisch signifikante Verbesserung der Ganggeschwindigkeit (10-MWT), des Ernährungszustands (mBMI) und der Behinderung (R-ODS) nach 18 Monaten im Vergleich zur externen Placebogruppe. Die Behandlung mit Vutrisiran führte nach 18 Monaten zu einer mittleren Abnahme der 10-MWT um 0,024 Meter/Sekunde gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit einer mittleren Abnahme um 0,264 Meter/Sekunde in der externen Placebogruppe, was zu einer mittleren Zunahme um 0,239 Meter/Sekunde im Vergleich zu Placebo führte (p gleich 1,2x10-7). Die Behandlung mit Vutrisiran führte zu einem mittleren Anstieg (Verbesserung) des mBMI um 25,0 Punkte gegenüber dem Ausgangswert nach 18 Monaten, verglichen mit einem mittleren Rückgang um 115,7 Punkte in der externen Placebogruppe, was zu einem mittleren Anstieg um 140,7 Punkte im Vergleich zu Placebo führte (p gleich 4,2x10-15). Die Behandlung mit Vutrisiran führte nach 18 Monaten zu einer mittleren Abnahme der R-ODS um 1,5 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit einer mittleren Abnahme um 9,9 Punkte in der externen Placebogruppe, was zu einer mittleren Zunahme um 8,4 Punkte im Vergleich zu Placebo führte (p gleich 3,5x10-15). Wie erwartet, wurde eine Nicht-Unterlegenheit der Serum-TTR-Senkung von Vutrisiran gegenüber der Vergleichsgruppe von Patisiran innerhalb der Studie festgestellt. Vutrisiran bewirkte eine rasche und anhaltende Senkung der Serum-TTR nach 18 Monaten, mit einer mittleren Senkung von 88% gegenüber dem Ausgangswert. Die mit Vutrisiran behandelten Patienten zeigten auch das Potenzial für eine Verbesserung bei den explorativen kardialen Endpunkten. Im Vergleich zu Placebo zeigten die Patienten in der Vutrisiran-Gruppe eine Verbesserung von NT-proBNP, einem Biomarker für kardialen Stress, mit einer bereinigten geometrischen Fold-Change bei den Vutrisiran-Patienten von 0,94 und einer Veränderung bei den Placebo-Patienten von 1,96 bei einem nominalen p-Wert von 9,6x10-10. Patienten, die mit Vutrisiran behandelt wurden, zeigten auch einen Trend zur Verbesserung (nominale p-Werte) bei echokardiographischen Parametern im Vergleich zu Placebo, einschließlich des Herzzeitvolumens (p=1,144 x10-5), des enddiastolischen LV-Volumens (p=4,021 x10-5), der globalen Längsdehnung (p=0,3182) und der mittleren LV-Wanddicke (p=0,5228). In einer geplanten Kohorte verringerte Vutrisiran auch die kardiale Aufnahme von Technetium bei der Szintigraphie-Bildgebung im Vergleich zum Ausgangswert, was ein möglicher Hinweis auf eine verringerte Amyloidlast im Herzen ist. Bei 68 % der Patienten verbesserte sich die Technetiumaufnahme, gemessen an der normalisierten linksventrikulären Gesamtaufnahme, und 65 % der Patienten zeigten eine Verbesserung bei der Bewertung des Verhältnisses zwischen Herz und kontralateraler Lunge. Darüber hinaus zeigten 28% der Patienten eine Verbesserung um einen Grad oder mehr auf der Perugini-Skala, wobei 68% der Patienten im Monat 18 einen stabilen Perugini-Grad im Vergleich zum Ausgangswert aufwiesen. Vutrisiran zeigte in HELIOS-A nach 18 Monaten ein ermutigendes Sicherheitsprofil. In der Vutrisiran-Gruppe kam es bis Monat 18 zu drei Studienabbrüchen (2,5 %) aufgrund von unerwünschten Ereignissen, davon einer aufgrund einer nicht tödlichen Herzinsuffizienz und zwei aufgrund von Todesfällen, von denen keiner mit dem Studienmedikament in Verbindung gebracht wurde. Während des 18-monatigen Behandlungszeitraums traten zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) auf, die vom Prüfarzt der Studie als mit Vutrisiran in Verbindung stehend angesehen wurden, nämlich Dyslipidämie und Harnwegsinfektion. Die beiden Todesfälle und die beiden damit zusammenhängenden unerwünschten Ereignisse wurden bereits in Monat 9 gemeldet. Zu den unerwünschten Ereignissen, die bei 10 % oder mehr Patienten auftraten, gehörten Stürze, Schmerzen in den Extremitäten, Durchfall, periphere Ödeme, Harnwegsinfektionen, Arthralgie und Schwindel; mit Ausnahme der Schmerzen in den Extremitäten und der Arthralgie trat jedes dieser Ereignisse mit einer ähnlichen oder niedrigeren Rate auf als bei der externen Placebobehandlung. Reaktionen an der Injektionsstelle (ISR) wurden bei fünf Patienten (4,1 %) gemeldet und waren alle leicht und vorübergehend. Es gab keine klinisch bedeutsamen Veränderungen bei den Leberfunktionstests (LFTs).