AlloVir, Inc. gab vorläufige, verblindete Daten aus einer laufenden Phase-2-Studie mit Posoleucel bekannt, einer allogenen, handelsüblichen, multivirus-spezifischen T-Zell-Therapie (VST) zur Behandlung von BK-Virämie (BKV) bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern. Diese Daten aus der bisher größten Studie zur T-Zell-Therapie bei Patienten mit soliden Organtransplantaten liefern einen frühen Hinweis auf das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Posoleucel bei nierentransplantierten Empfängern mit BK-Virämie, die mit einem reduzierten Transplantatüberleben einhergeht und für die es keine zugelassene Behandlung gibt. Neben der mündlichen Präsentation der Studie zu Posoleucel für die Behandlung von BK-Virämie wurde auf der ATC ein Bericht über die Anwendung von Posoleucel bei einem Nierentransplantatempfänger mit Epstein-Barr-Virus-assoziiertem Leiomyosarkom auf einem Poster vorgestellt (Abstract 1000). Fallberichte über die Anwendung von ALVR109 bei vier immungeschwächten Patienten mit einer langwierigen COVID-19-Infektion, darunter zwei Lungentransplantationspatienten, wurden auf der ATC vorgestellt (Abstract 9011). Diese laufende, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie untersucht die Sicherheit und Verträglichkeit von Posoleucel zur Behandlung von BK-Virämie bei 61 erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit einer BK-Virämie zwischen 350-10.000.000 Kopien/ml. Die Rekrutierung für die Studie ist abgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, um eines von zwei Dosierungsschemata von Posoleucel (wöchentliche Verabreichung von Posoleucel über drei Wochen, dann alle zwei Wochen, oder wöchentlich über drei Wochen, dann einmal im Monat) oder Placebo über einen Zeitraum von 12 Wochen zu erhalten. Nach dieser Verabreichungsphase werden die Patienten bis zur 24. Zum Zeitpunkt des Cut-offs für diese vorläufige verblindete Analyse hatten 61 Patienten mindestens eine Dosis Posoleucel oder Placebo erhalten, und zwar im Median 458 Tage nach der Transplantation. Darunter waren 28 Patienten, die die Dosierung abgeschlossen hatten, vier Patienten, die die Dosierung aufgrund des Verschwindens der BK-Virämie gemäß Protokoll abbrachen, und 12 Patienten, die 26 Wochen der Studie abgeschlossen hatten. Von den 61 randomisierten Patienten hatten 56% (n=34) eine Screening-BK-Viruslast unter 10.000 Kopien/ml und 44% (n=27) eine Screening-BK-Viruslast über 10.000 Kopien/ml. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Sicherheit und Verträglichkeit von Posoleucel im Vergleich zu Placebo. In dieser vorläufigen verblindeten Analyse waren Kopfschmerzen, über die sechs Patienten (10%) berichteten, das einzige unerwünschte Ereignis, das von den Prüfärzten als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend eingestuft wurde und bei mehr als 5% der Patienten auftrat. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse des Grades 3-4, behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Todesfälle gemeldet. Es gab keine Fälle von Transplantatabstoßung und keine Episoden von Graft-versus-Host-Krankheit oder Zytokinfreisetzungssyndrom. Ein Patient entwickelte de novo spenderspezifische Antikörper; es wurde nicht festgestellt, dass diese Antikörper gegen Posoleucel-Antigene in der passenden Zelllinie gerichtet waren. Die Gesamtfunktion des Nierentransplantats, gemessen am Kreatininwert und der geschätzten glomerulären Filtrationsrate, blieb stabil. Bei sechs Patienten (10%) wurde die Immunsuppression nach dem Ermessen der Studienärzte, die sich an die im Protokoll festgelegten Richtlinien hielten, reduziert. Der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie ist die Veränderung der BK-Virämie bei Patienten, die Posoleucel erhalten, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten. In diesem verblindeten Datensatz wurde ein Rückgang der medianen BK-Viruslast unabhängig von der Ausgangs-BK-Viruslast beobachtet. Zu Beginn der Behandlung hatten 34 Patienten eine Viruslast von unter 10.000 Kopien/ml. Die mediane Viruslast dieser 34 Patienten lag an Tag 1 bei 2.042 Kopien/ml. Bei den 14 Patienten, die zum Zeitpunkt dieser Analyse den Zeitpunkt der Woche 12 erreicht hatten, war die mediane Viruslast auf 245 Kopien/ml gesunken. Zu Beginn der Behandlung hatten 27 Patienten eine Viruslast von mehr als 10.000 Kopien/ml und der Median der Viruslast lag an Tag 1 bei 190.546 Kopien/ml. Bei den 14 Patienten, die zum Zeitpunkt dieser Analyse den Zeitpunkt der Woche 12 erreicht hatten, war die mediane Viruslast auf 27.542 Kopien/ml gesunken. Zu den explorativen Studienendpunkten gehören die Posoleucel-Persistenz durch T-Zell-Rezeptor (TCR)-beta-Sequenzierung und die Bewertung der T-Zell-Expansion durch ELISpot. Posoleucel VSTs wurden bei den sieben Patienten mit verfügbaren TCR-Sequenzierungsdaten während der Infusionsperiode und bis zu 12 Wochen nach der letzten Infusion nachgewiesen. Die Expansion funktioneller BK-spezifischer VSTs wurde bei sechs dieser sieben Patienten bestätigt. Aufgrund der langfristigen Immunsuppression, die erforderlich ist, um eine Abstoßung des Transplantats zu verhindern, besteht bei Empfängern von soliden Organtransplantaten ein hohes Risiko, dass häufige Viren reaktiviert werden, die normalerweise vom natürlichen Immunsystem des Körpers kontrolliert werden. Unkontrolliert können diese Viren verheerende Folgen haben.
BK-Virämie wird bei bis zu 20 % der Empfänger von Nierentransplantaten festgestellt, wobei die Mehrzahl der BK-Virämien innerhalb der ersten ein bis zwei Jahre nach der Transplantation auftritt. Etwa die Hälfte der Patienten mit hoher BK-Virämie entwickelt eine BKV-Nephropathie (BKVN), die zu einer verminderten Überlebensrate der Nieren und einer Rückkehr zu einer Nierenerkrankung im Endstadium und zur Dialyse führen kann. Es gibt keine zugelassenen oder wirksamen antiviralen Behandlungen für BK-Virämie. Eine Verringerung der Immunsuppression, damit das körpereigene Immunsystem das Virus bekämpfen kann, kann auch zu einer Abstoßung des Transplantats und der Entwicklung von spenderspezifischen Antikörpern führen. Die Daten deuten darauf hin, dass die VST-Therapie eine Rolle bei der Behandlung von BK-Virämie und BKVN spielen kann. Nierentransplantatempfänger, die keine BKVN entwickeln, haben nachweislich eine etwa 10-fach höhere BKV-spezifische T-Zell-Antwort als Empfänger mit BKVN. Bei Empfängern von Nierentransplantaten mit BK-Virämie, die eine robuste BKV-spezifische T-Zell-Antwort entwickeln, wird das Virus nachweislich eliminiert, während bei Empfängern, die eine BKVN entwickeln, Interventionen wie die Reduzierung der Immunsuppression erforderlich sind. Das Hauptprodukt von AlloVir, Posoleucel (Viralym-M, ALVR105), befindet sich in der späten klinischen Entwicklungsphase als allogene, handelsübliche, multivirus-spezifische T-Zell-Therapie, die auf sechs virale Erreger bei immungeschwächten Personen abzielt: Adenovirus (AdV), BK-Virus (BKV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Humanes Herpesvirus-6 (HHV-6) und JC-Virus (JCV). In der positiven CHARMS-Behandlungsstudie der Phase 2 bei allo-HCT-Patienten hatten mehr als 90% der Patienten, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprachen oder diese nicht vertragen konnten, nach der Behandlung mit Posoleucel ein vollständiges oder teilweises klinisches Ansprechen. Von den 20 Patienten mit BKV-assoziierter hämorrhagischer Zystitis (HC), die in der CHARMS-Studie mit Posoleucel behandelt wurden, war die HC in 75 % der Fälle bis Woche 6 verschwunden. In der laufenden Phase-2-Studie, in der Posoleucel zur Vorbeugung von klinisch bedeutsamen Infektionen und Erkrankungen, die durch AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 und JCV verursacht werden, bei allo-HCT-Patienten untersucht wird, entwickelte kein Patient eine BKV-assoziierte HC. Eine Phase-3-Studie mit Posoleucel zur Prävention von Multiviren läuft derzeit.