Allogene Therapeutics, Inc. gab die Veröffentlichung eines Fallberichts in der Fachzeitschrift Molecular Therapy bekannt, in dem es um einen einzigen Patienten geht, der mit ALLO-501A behandelt wurde und bei dem ein chromosomales Rearrangement auftrat. Die Erkenntnisse aus diesem Bericht erweitern das Verständnis für das Vorhandensein von genomischer Variabilität auf chromosomaler Ebene in reifen Lymphozyten und erweitern das Wissen im Bereich der Gen- und Zelltherapie. Die Entwicklung handelsüblicher (allogener) CAR T-Produkte, die Zellen von gesunden Spendern verwenden, hat das Potenzial, CAR T-Therapien skalierbar und für mehr Patienten zugänglich zu machen.

Gene Editing ist eine gängige Technik zur Herstellung allogener CAR T-Zellen und anderer Zelltherapie-Kandidaten. Das Gene Editing hat das Potenzial, als Folge der genetischen Rekombination nach der Spaltung chromosomale Inversionen hervorzurufen. Der Fallbericht des Unternehmens beschreibt eine Chromosom-14-Inversion bei einem Patienten, der mit gen-editierten Zellen behandelt wurde.

Die anfängliche Vorsicht im Zusammenhang mit diesem Fall führte dazu, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) im Oktober 2021 die klinischen Studien des Unternehmens mit AlloCAR T einstellte. Eine umfassende Untersuchung ergab, dass die chromosomale Inversion weder mit dem TALEN® Gene Editing noch mit dem Herstellungsprozess von Allogene in Zusammenhang stand und keine klinische Bedeutung hatte, so dass der klinische Stopp drei Monate später aufgehoben wurde. Die Untersuchung betraf eine Population allogener CAR-T-Zellen mit einer Chromosom-14-Inversion, die 47 Tage nach der Verabreichung von ALLO-501A zufällig entdeckt wurde.

Die Rearrangement war weder in den für die Behandlung des Patienten verwendeten Produktionschargen noch in einer anderen von Allogene hergestellten Charge nachweisbar. Eine gründliche molekulare Analyse der Inversion, die sich weit entfernt von den Stellen befand, an denen TALEN-Gene editiert oder lentivirale Vektoren eingefügt wurden, ergab, dass die Bruchpunkte an genomischen Stellen lagen, die bekanntermaßen von B- und T-Zell-Rekombinationswegen genutzt werden, was darauf hindeutet, dass die Inversion das Ergebnis einer normalen T-Zell-Biologie war. Es wurde eine umfassende Untersuchung durchgeführt, und die Inversion war in keiner anderen von Allogene untersuchten Patientenprobe aus dieser und anderen Studien nachweisbar.

Der Bericht kam ferner zu dem Schluss, dass die Inversion spontan nach der Infusion von ALLO-501A auftrat. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Expansion dieses Klons die Folge der Inversion war, und dem Ereignis wurde keine klinische Bedeutung beigemessen. Im Oktober 2022 leitete Allogene die branchenweit erste potenziell zulassungsrelevante allogene CAR-T-Studie der Phase 2 zu ALLO-501A (ALPHA2-Studie) bei Patienten mit r/r LBCL ein.