Aerovate Therapeutics, Inc. gab die Veröffentlichung der Ergebnisse einer Phase-1-Studie zu AV-101, einer neuartigen inhalativen Trockenpulverformulierung von Imatinib, im ERJ Open Research bekannt. Die Ergebnisse zeigten, dass AV-101 im Allgemeinen gut vertragen wurde und dass die inhalative Verabreichung die systemische Exposition im Vergleich zu oral verabreichtem Imatinib deutlich reduzierte, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden. AV-101 wird entwickelt, um die abnorme Zellproliferation und die Resistenz gegen Apoptose in den Lungengefäßen zu bekämpfen, die wesentliche Merkmale der Pathophysiologie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) sind.

Imatinib ist ein antiproliferatives Medikament, das ursprünglich für die Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie zugelassen war. In der von Novartis durchgeführten globalen Phase-3-Studie IMPRES hat es bei PAH-Patienten einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Nutzen gezeigt, wenn es oral als Tablette verabreicht wurde, wurde aber aufgrund von Nebenwirkungen schlecht vertragen. Die Entwicklung von Imatinib für PAH wurde daraufhin eingestellt.

Aerovate hat AV-101 so konzipiert, dass Imatinib über die Atemwege verabreicht wird, um einen direkteren Zugang zu den erkrankten Blutgefäßen in der Lunge zu erhalten, und zwar in Konzentrationen, die mindestens so hoch sind wie bei der oralen Verabreichung, während die systemische Exposition begrenzt wird. Dies ermöglicht es, die Wirksamkeit zu maximieren und gleichzeitig die bei der oralen Verabreichung von Imatinib beobachteten unerwünschten Wirkungen zu begrenzen. Die placebokontrollierte Phase-1-Studie, deren erste Ergebnisse bereits auf der internationalen Konferenz der American Thoracic Society 2022 vorgestellt wurden, untersuchte bei 82 gesunden Erwachsenen eine einzelne und mehrere aufsteigende Dosen von AV-101, die zweimal täglich mit einem einfach zu handhabenden Inhalator im Taschenformat verabreicht wurden.

Der Teil der Studie von Aerovate, der sich auf eine einzelne aufsteigende Dosis (Single Ascending Dose, SAD) bezog, umfasste 40 Patienten, die in 5 Kohorten zu je 8 Probanden aufgeteilt wurden (6 randomisiert auf AV-101, 2 auf Placebo), denen eine geplante Progression von 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg und 90 mg Einzeldosen von inhaliertem AV-101 oder Placebo verabreicht wurde, verglichen mit einer zusätzlichen Kohorte von 8 Teilnehmern, die 400 mg orales Imatinib erhielten, die Dosis, die in der IMPRES-Studie verwendet wurde. Der Teil der Studie mit mehrfacher aufsteigender Dosis (MAD) umfasste 34 Patienten, die in 3 Kohorten von jeweils bis zu 12 Probanden (9 randomisiert für AV-101, 3 für Placebo) aufgeteilt wurden und 7 Tage lang entweder 10 mg, 30 mg oder 90 mg AV-101 oder Placebo erhielten. Bei allen Dosierungen zeigte AV-101 nur eine mäßige Plasmaakkumulation und eine deutlich geringere systemische Exposition im Vergleich zu oralem Imatinib.

Weder in der SAD- noch in der MAD-Kohorte wurden schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) gemeldet. Im SAD-Teil der Studie waren die häufigsten TEAEs Schwindel und Kopfschmerzen, während im MAD-Teil der Studie die häufigsten TEAEs kurzzeitiger Husten und Kopfschmerzen waren, vor allem in der 90 mg-Kohorte. Die Phase 2b/Phase 3-Studie von Aerovate mit der Bezeichnung IMPAHCT (Inhaled iMatinib Pulmonary Arterial Hypertension Clinical Trial) wird derzeit durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von inhaliertem AV-101 bei Erwachsenen mit PAH zu untersuchen.

Die Patientenrekrutierung ist im Gange und die ersten Daten aus dem Phase-2b-Teil der Studie werden für das vierte Quartal 2023 oder das erste Quartal 2024 erwartet.