Actelion Pharmaceuticals Ltd / Actelion erhält Zulassung der FDA für Uptravi (Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie . Verarbeitet und übermittelt durch NASDAQ OMX Corporate Solutions. Für den Inhalt der Mitteilung ist der Emittent verantwortlich. Source: Globenewswire
- Zulassung von Uptravi® für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH; Gruppe 1 nach WHO-Klassifikation) zur Verzögerung der Krankheitsprogression und Reduzierung des Risikos der Hospitalisierung aufgrund von PAH
- Uptravi wird Patienten in den USA ab Anfang Januar 2016 zur Verfügung stehen
- Uptravi ergänzt als wichtige Behandlungsoption für PAH das Portfolio von Actelion mit Opsumit® und Veletri®
ALLSCHWIL, SCHWEIZ - 22. Dezember 2015 - Actelion (SIX: ATLN) gab heute bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) die Zulassung für den oral aktiven selektiven IP-Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten Uptravi (Selexipag) zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) erteilt hat.
Uptravi ist für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH; Gruppe I nach WHO-Klassifikation) zur Verzögerung der Krankheitsprogression und Reduzierung des Risikos der Hospitalisierung aufgrund von PAH indiziert.
Die Wirksamkeit wurde in einer Langzeit-Studie mit PAH-Patienten nachgewiesen, die Symptome nach WHO-Funktionsklassen II-III aufwiesen. Die Patienten litten an idiopathischer oder erblich bedingter PAH (58%), PAH infolge von Bindegewebserkrankungen (29%) sowie PAH aufgrund angeborener Herzkrankheiten mit Shunts-Korrektur (10%).
Dr. Vallerie McLaughlin, Leiterin des Lungenhochdruckprogramms in der Abteilung Kardiovaskuläre Medizin an der Universität von Michigan in den USA, kommentierte: "Der Prostazyklin-Signalweg gilt seit langem als ein entscheidender Angriffspunkt in der PAH-Therapie. Trotzdem wurde er bis heute zu wenig genutzt. Dies liegt zum Teil an der erheblichen Belastung, die herkömmliche Prostanoid-Behandlungen für Patienten und Angehörige darstellen. Die Zulassung von Uptravi mit seinen überzeugenden langfristigen Ergebnissen bedeutet, dass nun viel mehr Patienten von der Nutzung dieses Signalwegs profitieren und bereits erheblich früher im Verlauf ihrer Erkrankung behandelt werden können."
Dr. Jean-Paul Clozel, CEO von Actelion, kommentierte: "Die heutige Zulassung von Uptravi durch die FDA stellt für Actelion einen weiteren wichtigen Meilenstein dar. Zusammen mit unseren Partnern bei Nippon Shinyaku sind wir stolz darauf, eine herausragende ergänzende, orale Therapie anbieten zu können, die den Prostazyklin-Signalweg nutzt. Die offizielle Produktbeschreibung von Uptravi spiegelt eine Verbesserung der langfristigen klinischen Ergebnisse wider, darunter das verringerte Risiko der Hospitalisierung infolge PAH, unabhängig davon, ob Patienten eine Hintergrundtherapie mit einem ERA, einem PDE-5-Inhibitor oder - zum ersten Mal überhaupt bei PAH - Uptravi zusätzlich zu einer Kombination von ERA und PDE-5-Inhibitor erhielten."
Jean-Paul Clozel schloss: "Uptravi wird die Möglichkeiten der Verzögerung der Krankheitsprogression nach begonnener Therapie mit einem Medikament wie Opsumit als Basisbehandlung erweitern, weit vor dem Einsatz von Veletri im Spätstadium der Erkrankung. Actelion verfügt nun über ein einzigartiges Portfolio an Therapeutika über alle PAH-Behandlungsphasen hinweg, die eine Kombination von langfristiger Wirksamkeit, Sicherheit und einfacher Anwendbarkeit bieten."
Die Sicherheit von Uptravi wurde in einer langfristigen plazebokontrollierten Studie mit 1.156 Patienten mit symptomatischer PAH untersucht (GRIPHON-Studie). Die maximale Expositionszeit für Uptravi betrug in dieser Studie bis zu 4,2 Jahre; die mediane Expositionszeit lag bei 1,4 Jahren.
Zu den im Studienverlauf unter Uptravi im Vergleich zu Plazebo um mehr oder gleich 3% häufiger beobachteten Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Diarrhoe, Kieferschmerzen, Übelkeit, Muskelschmerzen, Erbrechen, Schmerzen in den Extremitäten, Hautrötungen, Gelenkschmerzen, Anämie, verminderter Appetit sowie Ausschlag. Diese Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf. Eine Schilddrüsenüberfunktion wurde bei 1% (n=8) der mit Uptravi behandelten Patienten beobachtet, während eine solche Nebenwirkung bei Patienten, die Plazebo erhielten, nicht beobachtet wurde.
Actelion geht davon aus, dass Uptravi in den USA Anfang Januar 2016 für Patienten erhältlich sein wird. Ausserhalb der USA arbeitet Actelion weiter mit den jeweiligen Gesundheitsbehörden zusammen, um die Zulassung für Uptravi zu erhalten.
ÜBER DIE ERGEBNISSE DER GRIPHON-STUDIE
Die Zulassung von Uptravi beruhte zum Teil auf Daten aus der weltweit durchgeführten Phase-III-Langzeitstudie GRIPHON, in deren Rahmen 1.156 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 4,2 Jahren behandelt wurden. In der GRIPHON-Studie, bei der mehr als 80% der Patienten bereits spezifische PAH-Therapien erhielten, zeigte sich, dass das Risiko des primären kombinierten Endpunkts mit Selexipag gegenüber Plazebo um 40% (p<0,0001) verringert wurde.
Der Nutzen von Selexipag zeigte sich konsistent über alle vorab definierten Untergruppen von Patienten hinweg, in die sie beispielsweise bezüglich Krankheitsätiologie, Funktionsklasse und PAH-Grundtherapie eingeteilt worden waren, und betraf auch Patienten, die vor Studienbeginn bereits mit einer Kombination aus einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor behandelt wurden.
Die Titrierung von Selexipag auf eine individuell verträgliche Erhaltungsdosis entsprechend ihrer Verträglichkeit erwies sich als wirksam im Hinblick auf die langfristigen Ergebnisse über das getestete Dosierungsspektrum hinweg. In der GRIPHON-Studie begann die Dosierung bei 200 Mikrogramm (mcg) zweimal täglich (b.i.d.) und wurde schrittweise wöchentlich um 200 mcg bis zu einem Maximum von täglich 1.600 mcg b.i.d. erhöht. Nach Titrierung der höchsten verträglichen Dosis ergab sich ein konsistenter Nutzen über die zuvor festgelegten Gruppen mit tiefer (200, 400 mcg b.i.d.), mittlerer (600, 800, 1.000 mcg b.i.d.) und hoher Dosis (1.200, 1.400, 1.600 mcg b.i.d.) hinweg.
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ANMERKUNGEN FÜR HERAUSGEBER:
ZULASSUNGSSTATUS VON SELEXIPAG
Im Dezember 2014 reichte Actelion die Zulassungsunterlagen für Selexipag sowohl bei der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA als auch bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA ein, wo die Prüfung des Antrags noch läuft. Die Einreichung der Registrierungsdossiers bei anderen Gesundheitsbehörden ist erfolgt; derzeit werden die Unterlagen in Australien, Kanada, Neuseeland, Südkorea, der Schweiz und Taiwan geprüft.
ÜBER UPTRAVI® (SELEXIPAG) [1-6]
Uptravi (Selexipag) ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert, ist ein wirksamer, selektiver Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist in oraler Darreichungsform.
Uptravi und sein wichtigster Metabolit binden selektiv an den Prostazyklin-Rezeptor (auch als IP-Rezeptor bezeichnet). Der IP-Rezeptor ist einer von fünf wichtigen Prostanoid-Rezeptoren (IP, EP, DP, TP, FP). Prostazyklin aktiviert den IP-Rezeptor, was eine Erweiterung der Gefässe bewirkt und die Proliferation glatter Muskelzellen in den Gefässen verhindert.
ÜBER DIE GRIPHON-STUDIE
GRIPHON (Prostacyclin (PGI2) Receptor agonist In Pulmonary arterial HypertensiON, Prostazyklin (PGI2)-Rezeptor-Agonist gegen pulmonale arterielle Hypertonie) war eine randomisierte, multizentrische, doppelt verblindete, plazebo-kontrollierte Studie, mit der die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von oral verabreichtem Selexipag an PAH-Patienten untersucht wurde.
Die GRIPHON-Studie war die bislang grösste auf klinische Ereignisse ausgerichtete randomisierte PAH-Kontrollstudie. Sie umfasste 1.156 Patienten in 181 Zentren in 39 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa und dem asiatisch-pazifischen Raum. Die Patienten erhielten zweimal täglich entweder Selexipag oder Plazebo - dies nach Bedarf entweder zusätzlich zu einer Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) und/oder einem Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor), wenn sie vor Studienbeginn wenigstens 3 Monate lang mit einer gleichbleibenden Dosis behandelt worden waren. Zu Studienbeginn erhielten 80% der Patienten eine oral verabreichte spezifische PAH-Therapie: entweder ERA oder einen PDE-5-Inhibitor oder eine Kombination von beidem.
Mit dieser zulassungsrelevanten, auf klinische Ereignisse ausgerichteten Studie sollte gezeigt werden, dass Selexipag den Zeitraum bis zum ersten Auftreten eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses im Vergleich zu Plazebo verlängert. Zudem sollte die Sicherheit bei PAH-Patienten evaluiert werden. Alle von den Studienleitern berichteten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisse wurden von einer gegenüber der Behandlung verblindeten dreiköpfigen Kommission, dem Critical Event Committe, begutachtet.
ÜBER SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT IN DER GRIPHON-STUDIE
Insgesamt brachen 41 (7,1%) Patienten in der Plazebo-Gruppe und 82 (14,3%) in der Selexipag-Gruppe die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorzeitig ab. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Selexipag-Gruppe zum Abbruch der Behandlung führten (>1% Unterscheid zwischen Selexipag und Plazebo) waren Kopfschmerzen (3,3%), Diarrhoe (2,3%) und Übelkeit (1,7%). Bei acht mit Selexipag behandelten Patienten trat eine Schilddrüsenüberfunktion auf, die bei einem Patienten zum Abbruch der Behandlung führte. Weniger schwere Nebenwirkungen wurden häufiger in der Selexipag- als in der Plazebo-Gruppe verzeichnet (>1% Unterschied zwischen Selexipag und Plazebo). Prostazyklin-typische Nebenwirkungen traten häufiger in der Titrierungsphase auf, in der sie als Richtwerte zur Festlegung der individuell höchsten verträglichen Dosis dienten.
DIE ROLLE DES PROSTAZYKLIN-SIGNALWEGS [7]
Der Prostazyklin-Signalweg (Pathway) ist einer der am besten charakterisierten Signalwege in die Pathophysiologie und Behandlung von PAH. Prostazyklin ist ein Prostanoid, das als Signalmolekül im menschlichen Körper fungiert. Wie andere vasoaktive Substanzen wird Prostazyklin von den Endothelzellen produziert. Prostazyklin wirkt gefässerweiternd, anti-proliferativ, entzündungshemmend und unterbindet die Blutplättchen-Aggregation. Bei bestimmten Erkrankungen ist die Produktion von Prostazyklin durch das Endothel beeinträchtigt, wodurch beispielsweise die schädlichen Effekte von im Übermass ausgeschüttetem Endothelin oder Thromboxan dominieren.
PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE (PAH)
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch abnorm hohen Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu Rechtsherzversagen und schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.
PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Zur Untergruppe gehören die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.
In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte in Bezug auf das Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von Behandlungsrichtlinien und neuen Therapien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege (Pathways) ausgerichtet sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert. Das verbesserte Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine Kombinationstherapie nahe.
ÜBER DIE ALLIANZ VON ACTELION UND NIPPON SHINYAKU
Im April 2008 unterzeichneten Actelion und Nippon Shinyaku eine weltweite Lizenzvereinbarung zur exklusiven Zusammenarbeit in Bezug auf Selexipag, dem ersten oral verfügbaren, selektiven IP-Rezeptor-Agonisten für Patienten, die unter pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) leiden. Dieser Wirkstoff war ursprünglich von Nippon Shinyaku entdeckt und synthetisiert worden. Actelion ist für die globale Entwicklung und Kommerzialisierung von Selexipag ausserhalb Japans verantwortlich, während beide Unternehmen den Wirkstoff in Japan gemeinsam weiterentwickeln und vermarkten werden. Nippon Shinyaku wird auf der Grundlage des Fortschreitens der Entwicklung und bei Erreichen definierter Umsatzziele Meilenstein- und Lizenzzahlungen für Selexipag erhalten.
ÜBER DR. VALLERIE MCLAUGHLIN
Dr. Vallerie V. McLaughlin ist Leiterin des Lungenhochdruckprogramms an der University of Michigan Health System und Professorin für Innere Medizin an der University of Michigan in Ann Arbor. Sie ist Mitglied des American College of Cardiology, des American College of Chest Physicians, der American Heart Association sowie der American Thoracic Society. Sie war Vorsitzende des Ausschusses "Women in Cardiology" der American Heart Association, Vorsitzende des Scientific Leadership Council der PH-Association und Herausgeberin von Advances in Pulmonary Hypertension, Vorsitzende des PH Association Board of Trustees und Präsidentin des Programms für medizinische Weiterbildung der PH Association. Weiterhin war sie federführend bei der Erstellung des PH-Konsensdokuments der klinischen Experten des American College of Cardiology und der American Heart Association und Mitglied des Ausschusses "Scientific Sessions Program" des American College of Cardiology. Sie wurde als Gründungsmitglied in die Clinical Excellence Society der University of Michigan eingeführt. Ihr Forschungsschwerpunkt liegt auf dem Gebiet der pulmonalen Hypertonie. Professor McLaughlin war Mitglied des Lenkungsausschusses der GRIPHON-Studie und ist als Beraterin für Actelion tätig.
Literaturhinweis
1. Kuwano et al. A long-acting and highly selective prostacyclin receptor agonist prodrug, NS-304, ameliorates rat pulmonary hypertension with unique relaxant responses of its active form MRE-269 on rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:691-699.
2. Kuwano K et al. 2-[4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy]-N-(methylsulfonyl)acetamide (NS-304), an orally available and long-acting prostacyclin receptor agonist prodrug. J Pharmacol Exp Ther 2007;322(3):1181-1188.
3. Tetsuo Asaki et al. Selexipag: an oral and selective IP prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J. Med. Chem., Just Accepted Manuscript. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00698. Web: 20 Aug 2015.
4. Morrison et al. Selexipag: a selective prostacyclin receptor agonist that does not affect rat gastric function. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:249-255.
5. Morrison et al. Differential effects of selexipag and prostacyclin analogs in rat pulmonary artery. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:547-555.
6. Simonneau G, Lang I, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Galie N. Selexipag, an oral, selective IP receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension Eur Respir J 2012; 40: 874-880.
7. Mubarak KK. A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010;104:9-21
NIPPON SHINYAKU
Weitere Informationen zu Nippon Shinyaku finden Sie unter:
http://www.nippon-shinyaku.co.jp/english/index.html
ACTELION LTD
Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheite mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.
Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen II bis IV ab und umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen Therapie. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides vom Typ kutanes T-Zell-Lymphom.
Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.400 engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent, darunter Europa, die USA, Japan, China, Russland und Mexiko. Der Hauptsitz des Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.
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