Werewolf Therapeutics, Inc. gab vorläufige klinische First-in-Human-Daten aus ersten Monotherapie-Dosis-Eskalations-Kohorten im führenden klinischen Programm des Unternehmens, WTX-124x2101, bekannt. Bei diesem klinischen Programm handelt es sich um eine laufende, multizentrische klinische Studie der Phase 1/1b mit WTX-124, dem Interleukin 2 (IL-2) INDUKINE Molekül von Werewolf, bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren. Die vorläufigen Daten werden jetzt auf der 38. Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) in San Diego, Kalifornien, vorgestellt.

In der Studie WTX-124x2101 wird WTX-124 als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit immuntherapiesensitiven fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren untersucht, bei denen eine Standardbehandlung, einschließlich einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie, versagt hat. Die vorläufigen Daten umfassen Daten, die bis zum 18. Oktober 2023 von 16 stark vorbehandelten Patienten aus den ersten vier Dosis-Eskalationskohorten der Monotherapie (1, 3, 6, 12 mg) gesammelt wurden. Die vorläufigen Daten erbrachten den Nachweis des Wirkmechanismus von WTX-124 und den Nachweis des Konzepts für das INDUKINE-Design von Werewolf.

Die vorläufigen Daten umfassen Bewertungen der Sicherheit und Verträglichkeit, der Pharmakokinetik, relevanter Biomarker und der vorläufigen Antitumoraktivität. Die Daten zum Stichtag 18. Oktober 2023 lassen sich wie folgt zusammenfassen: WTX-124 war in allen getesteten Dosierungen bis einschließlich 12 mg in der ambulanten Behandlung allgemein gut verträglich. Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Grad 1 oder Grad 2, und Arthralgien und Müdigkeit waren die häufigsten TEAEs.

Ein vaskuläres Lecksyndrom wurde nicht beobachtet, und es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten, behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) oder behandlungsbedingte Studienabbrüche. WTX-124 wurde einmal alle zwei Wochen (Q2W) intravenös verabreicht. WTX-124 zeigte die erwartete Pharmakokinetik mit Anzeichen für einen breiten therapeutischen Index, der eine weitere Dosiseskalation ermöglicht.

WTX-124 zeigte sowohl translationale Biomarker-Aktivität als auch frühe Hinweise auf eine monotherapeutische Antitumor-Aktivität bei Dosen von 6 mg und 12 mg. Die Proliferation und Aktivierung von CD8+ T- und NK-Zellen in der Mikroumgebung des Tumors sowie Veränderungen der Genexpression von Immunzellen wurden bei den Dosierungen von 6 mg und 12 mg beobachtet. Von den fünf Patienten, die mit 12 mg behandelt wurden, erzielte ein Patient ein unbestätigtes partielles Ansprechen (uPR), bei einem Patienten wurde ein Restaging-Scan durchgeführt, der mit einem partiellen Ansprechen zum 1. November 2023 übereinstimmte, und ein weiterer Patient zeigte Anzeichen einer Anti-Tumor-Aktivität.

Die Dosis-Eskalation läuft in den Monotherapie- und Kombinationstherapie-Armen der Studie weiter, wobei zusätzliche Daten aus den Monotherapie-Dosis-Eskalations-Kohorten die Erklärung der empfohlenen Dosis für die Expansion (RDE) und die Eröffnung der Monotherapie-Expansionsarme voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2024 beeinflussen werden. Darüber hinaus werden auf der Konferenz fünf präklinische Poster vorgestellt, die die INDUKINE-Hypothese, die Eigenschaften von WTX-124 und andere INDUKINE-Moleküle weiter untermauern: Titel: PK/RO Modeling of WTX-124, a Tumor-Activated IL-2 Prodrug, Highlights the Potential for a Substantially Improved Therapeutic Index Compared to Other IL-2 Molecules (Abstract #1074) Plasma and tumor data from mice were used to perform pharmacodynamic and receptor occupancy modeling to predict IL-2 receptor occupancy on peripheral lymphocytes and tumor infiltrating lymphocytes (TILs) suggesting WTX-124 has a substantially improved, im Vergleich zu anderen untersuchten IL-2-Molekülen, einschließlich eines nicht-alpha IL-2 mit verlängerter Halbwertszeit und eines nicht-alpha IL-2 tumoraktivierten Prodrugs, einen wesentlich besseren therapeutischen Index aufweist. Titel: Optimale Antitumor-Immunität ausgelöst durch WTX-124, ein bedingt aktiviertes INDUKINETM-Molekül im klinischen Stadium, das voll wirksames IL-2 in der Tumormikroumgebung freisetzt (Abstract #1058) WTX-124 erzeugte eine robuste Antitumor-Aktivität in einem MC38-Tumormausmodell und förderte die Ausbreitung und Aktivierung tumorspezifischer CD8+ T-Zellen im Vergleich zu einer Variante des INDUKINE-Moleküls, die nicht-α-IL-2 enthält und keine Antitumor-Aktivität erzeugte, keine Antitumoraktivität zu erzeugen, die Expansion tumorspezifischer CD8+ T-Zellen zu fördern oder tumorinfiltrierende Immunzellen zu aktivieren, selbst wenn die Dosierung bis zu 28 Mal höher war als die aktive Dosis von WTX-124.

Während beide Moleküle tumorinfiltrierende CD8+ T-Zellen vor Erschöpfung schützten, war nur die Behandlung mit WTX-124 in der Lage, einen Effektor-Phänotyp in tumorspezifischen CD8+ T-Zellen zu induzieren und eine Clusterbildung von CD8+ T-Zellen mit CD103+ kreuzpräsentierenden dendritischen Zellen innerhalb des Tumors zu bewirken. Titel: Spatial Analysis of Tumor Infiltrating Lymphocyte Populations in Syngeneic Mouse Tumor Models After Treatment with IL-12 (mWTX-330) and IL-2 (WTX-124) INDUKINETM Molecules (Abstract #1059) Die Kombinationsbehandlung mit WTX-124 und alpha PD-1 erzeugte eine robuste Anti-Tumor-Aktivität in einem CT26-Modell, die zu einer weit verbreiteten Tumorinfiltration durch CD8+ T-Zellen führte, die die Immunaktivierung in der Tumormikroumgebung vorantrieben. Darüber hinaus deutet der Nachweis strukturierter und unstrukturierter lymphatischer Aggregate, einschließlich der Anhäufung verschiedener adaptiver und angeborener Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors, auf eine Zone der Ausbildung zytotoxischer Zellen in der Mikroumgebung des Tumors hin.

Titel: Die Kombination von ACT- und INDUKINETM-Therapie führt zu einer verbesserten Antitumor-Immunität bei soliden Tumoren (Abstract # 252) Es wurde gezeigt, dass systemisches WTX-124 bevorzugt CD4 CAR T-Zellen expandiert, während WTX-330 CD8 CAR T-Zellen expandiert. Dies zeigt, dass die Verabreichung von INDUKINE-Proteinen zusammen mit einer adoptiven Zelltherapie die Funktion der Spenderzellen wiederbeleben kann, was zu einer verbesserten Immunität, einem verbesserten Engrafting und langfristigen Reaktionen bei soliden Tumoren führt. Titel: Development of WTX-712, a Conditionally Activated IL-21 INDUKINETM Molecule for the Treatment of Cancer (Abstract # 1075) WTX-712 erwies sich in präklinischen Studien als peripher inaktiv und setzte IL-21 selektiv in der Mikroumgebung des Tumors frei, während es die Polyfunktionalität der CD8+ T-Zellen anregte und die Interaktion zwischen den Immunzellen förderte. Darüber hinaus zeigte WTX-712 eine verstärkte Aktivität, wenn es mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren kombiniert wurde, die die PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Signalwege blockieren, was darauf hindeutet, dass eine weitere Bewertung von WTX-712 gerechtfertigt ist.