Vertex Pharmaceuticals Incorporated gab positive Ergebnisse seines Phase 3-Programms für den selektiven NaV1.8-Inhibitor VX-548 zur Behandlung von mäßigen bis starken akuten Schmerzen bekannt. Das Phase-3-Programm umfasste zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Zulassungsstudien, eine nach einer Bauchdeckenstraffung und eine nach einer Bunionektomie, sowie eine einarmige Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie, an der Patienten mit einem breiten Spektrum von chirurgischen und nicht-chirurgischen Schmerzzuständen teilnahmen. Die Behandlung mit VX-548 nach einer Bauchdeckenstraffung oder einer Bunionektomie führte in beiden Studien zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des primären Endpunkts der zeitgewichteten Summe der Schmerzintensitätsdifferenz von 0 bis 48 Stunden (SPID48) im Vergleich zu Placebo sowie zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Schmerzen gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Stunden auf der Numerischen Schmerzbewertungsskala (NPRS) (Bauchdeckenstraffung: LS mittlerer Unterschied im SPID48 zwischen VX-548 und Placebo = 48,4 (95% CI: 33,6, 63,1; P < 0,0001); Bunionektomie: LS mittlerer Unterschied im SPID48 zwischen VX-548 und Placebo = 29,3 (95% CI: 14,0, 44,6; P=0,0002)).

Für den ersten wichtigen sekundären Endpunkt untersuchte Vertex die Hypothese, dass VX-548 dem Wirkstoff Hydrocodonbitartrat/Acetaminophen (HB/APAP) beim SPID48 nach einer Bauchdeckenstraffung oder einer Bunionektomie überlegen war. Keine der beiden Studien erreichte diesen wichtigen sekundären Endpunkt (Abdominoplastik: LS mittlerer Unterschied zwischen VX-548 und HB/APAP = 6,6 (95% CI: -5,4, 18,7; P=0,2781); Bunionektomie: LS mittlerer Unterschied zwischen VX-548 und HB/APAP = -20,2 (95% CI: -32,7, -7,7; P=0,0016)). Der zweite wichtige sekundäre Endpunkt in beiden Studien war die Zeit bis zur deutlichen Schmerzlinderung, definiert als =2-Punkte-Reduktion der NPRS gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo.

Sowohl in der Studie zur Bauchdeckenstraffung als auch in der Studie zur Bunionektomie führte VX-548 schneller zu einer deutlichen Schmerzlinderung als Placebo. (Die mediane Zeit bis zur deutlichen Schmerzlinderung betrug in beiden Studien 8 Stunden für Placebo im Vergleich zu 2 Stunden bei der Abdominoplastik und 4 Stunden bei der Bunionektomie für VX-548, mit einem nominalen P < 0,0001 bzw. 0,0016). Andere sekundäre Endpunkte in beiden Studien stimmten im Allgemeinen mit dem primären Endpunkt überein. Die einarmige Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie der Phase 3 untersuchte die Behandlung mit VX-548 über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen bei einem breiten Spektrum anderer chirurgischer und nicht-chirurgischer akuter Schmerzzustände und zeigte eine günstige Sicherheit und Verträglichkeit sowie eine Wirksamkeit, die anhand einer globalen Patientenbewertung (PGA) am Ende der Behandlung gemessen wurde (83,2 % der Patienten bewerteten die Schmerzlinderung durch VX-548 als gut, sehr gut oder ausgezeichnet).

VX-548 war in allen drei Phase 3-Studien sicher und gut verträglich. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer, und es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) im Zusammenhang mit VX-548. Im Allgemeinen entsprachen die Nebenwirkungen in den beiden randomisierten kontrollierten Studien dem postoperativen Umfeld.

Im VX-548-Arm war die Häufigkeit von Nebenwirkungen geringer als unter Placebo (Patienten mit irgendwelchen Nebenwirkungen im VX-548- und Placebo-Arm: 50,0% bzw. 56,3% nach Bauchdeckenstraffung und 31,0% bzw. 35,2% nach Bunionektomie). Ergebnisse zur Wirksamkeit: Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren mit mäßigen oder starken Schmerzen nach einer Bauchdeckenstraffung kamen für die Teilnahme an der Studie in Frage. 1.118 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder VX-548 in einer Anfangsdosis von 100 mg, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden (12, 24 und 36 Stunden nach der ersten Dosis), Hydrocodonbitartrat/Acetaminophen (5 mg/325 mg oral alle 6 Stunden über 42 Stunden verabreicht) oder Placebo.

Ergebnisse zur Sicherheit: VX-548 wurde in dieser Studie im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer, und es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit VX-548. Im Allgemeinen entsprachen die unerwünschten Ereignisse der postoperativen Situation.

Im VX-548-Arm war die Häufigkeit von Nebenwirkungen geringer als unter Placebo (Patienten mit irgendwelchen Nebenwirkungen im VX-548- und Placebo-Arm: 50,0% bzw. 56,3%). Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von =5% in allen Behandlungsgruppen (VX-548, Placebo bzw. HB/APAP) waren Übelkeit (19,0%, 25,2%, 32,8%), Verstopfung (10,5%, 10,8%, 8,7%), Kopfschmerzen (4,2%, 5,0%, 7,1%), Schwindel (4,0%, 7,7%, 5,4%) und Hypotonie (2,5%, 6,8%, 3,6%). Ergebnisse der Phase 3 von VX-548 bei Patienten, bei denen eine Bunionektomie durchgeführt wurde: Ergebnisse zur Wirksamkeit: Patienten im Alter von 18 bis 80 Jahren mit mäßigen oder starken Schmerzen nach einer Bunionektomie waren für die Teilnahme an der Studie zugelassen.

1.073 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder VX-548 in einer Anfangsdosis von 100 mg, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden (12, 24 und 36 Stunden nach der ersten Dosis), Hydrocodonbitartrat/Acetaminophen (5 mg/325 mg oral alle 6 Stunden über 42 Stunden verabreicht) oder Placebo. Verringerung der NPRS-Werte gegenüber dem Ausgangswert nach 48 Stunden in einer Phase-3-Studie zu akuten Schmerzen nach Bunionektomie: Sicherheitsergebnisse: VX-548 wurde in dieser Studie im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer, und es gab keine SAEs.

Im Allgemeinen entsprachen die SARs dem postoperativen Umfeld. Im VX-548-Arm war die Häufigkeit von SARs geringer als unter Placebo (Patienten mit irgendwelchen SARs im VX-548- und Placebo-Arm: 31,0% bzw. 35,2%). Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von =5% in allen Behandlungsgruppen (VX-548, Placebo bzw. HB/APAP) waren Übelkeit (8,2%, 10,6%, 14,4%), Kopfschmerzen (4,9%, 9,3%, 10,4%), Verstopfung (3,5%, 4,2%, 5,1%) und Schwindel (3,5%, 5,1%, 5,3%).

Ergebnisse der Phase 3-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von VX-548: Vertex führte eine zusätzliche Phase-3-Studie mit 256 Patienten durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit bei einem breiten Spektrum von chirurgischen und nicht-chirurgischen mittelschweren bis schweren akuten Schmerzzuständen zu untersuchen. Die Behandlung mit VX-548, das oral mit einer Anfangsdosis von 100 mg, gefolgt von 50 mg alle 12 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen verabreicht wurde, zeigte Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit in diesen Populationen. VX-548 war in dieser Studie im Allgemeinen sicher und gut verträglich.

Die Nebenwirkungen waren meist leicht oder mäßig, und es gab keine SAEs im Zusammenhang mit VX-548. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie entsprach im Allgemeinen den Ergebnissen randomisierter, kontrollierter Phase-3-Studien mit VX-548. Die Wahrnehmung der Wirksamkeit von VX-548 bei der Behandlung von Schmerzen durch die Patienten, gemessen anhand einer globalen Patientenbewertung (PGA) am Ende der Behandlung, ergab, dass 83,2% der Patienten VX-548 als gut, sehr gut oder ausgezeichnet bewerteten.