Processa Pharmaceuticals, Inc. gab positive Ergebnisse aus seiner laufenden Phase 1B-Studie mit Next Generation Capecitabine (NGC) bekannt. Die gesammelten Daten haben es Processa ermöglicht, den zeitlichen Ablauf der irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) und der Bildung neuer DPD nach der Verabreichung von PCS6422 abzuschätzen. Es wurden auch NGC-Therapien (d.h. eine Reihe von PCS6422-Therapien in Kombination mit verschiedenen Capecitabin-Therapien) identifiziert, die sicher sind und unterschiedliche systemische und Tumorexpositionsprofile gegenüber 5-FU aufweisen.

Diese Erkenntnisse werden es Processa ermöglichen, in der Phase 2B-Studie mehrere Schemata mit unterschiedlichen 5-FU-Tumorexpositionen zu untersuchen, um die NGC-Schemata zu identifizieren, die im Vergleich zur derzeitigen Therapie ein verbessertes Wirksamkeits-Sicherheits-Profil aufweisen. In den ersten 24 bis 72 Stunden nach der Verabreichung von PCS6422 in der Phase 1B-Studie wurden weniger als 10% des 5-FU in die Metaboliten umgewandelt, die nur Nebenwirkungen verursachen (d.h. Kataboliten), deutlich weniger als die 80%, die für das von der FDA zugelassene Capecitabin berichtet wurden. Die Potenz von NGC (geschätzt anhand der systemischen 5-FU-Exposition) war etwa 50-mal höher als die Potenz des von der FDA zugelassenen Capecitabins.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Halbwertszeit von 5-FU nach der ersten Verabreichung von PCS6422 und Capecitabin mit 2 bis 6 Stunden signifikant höher ist als die typische Halbwertszeit von 5-FU von etwa 45 Minuten nach der Verabreichung von Capecitabin. Da die 5-FU-Exposition sowohl vom PCS6422-Schema als auch vom Capecitabin-Schema abhängt, hat Processa sowohl NGC-Schemata identifiziert, die sicher sind, als auch solche, die dosislimitierende Toxizitäten verursachen, wie dies bei einem Patienten in der Phase 1B-Studie mit progressivem Krebs im Stadium 4 festgestellt wurde. Dieser Patient hatte eine Neutropenie des Grades 4, wurde ins Krankenhaus eingeliefert und starb anschließend.

Next Generation Capecitabine (NGC) ist eine Kombination aus einem PCS6422-Regime und einem separaten Capecitabin-Regime. Capecitabin ist ein Fluoropyrimidin, wie 5-Fluorouracil (5-FU), der Hauptmetabolit von Capecitabin, der nach wie vor der Eckpfeiler der Behandlung für viele Krebsarten bei schätzungsweise zwei Millionen Patienten jährlich ist. Capecitabin ist ein orales Prodrug von 5-FU und als Erstlinientherapie für metastasierenden Darm- und Brustkrebs zugelassen.

Die unerwünschten Wirkungen von Capecitabin wie die Entwicklung des Hand-Fuß-Syndroms aufgrund von 5-FU-Kataboliten (z.B. a-Fluor-ß-Alanin (F-Bal)) und Neutropenie aufgrund von 5-FU-Anaboliten (z.B. Phosphat-Metaboliten) können schwerwiegende negative Auswirkungen auf die täglichen Aktivitäten und die Lebensqualität der Patienten haben und möglicherweise Dosisanpassungen oder den Abbruch der Therapie erforderlich machen, was alles zu einer suboptimalen Tumortherapie führt. PCS6422 ist ein oral einzunehmender, potenter, selektiver und irreversibler Inhibitor der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), des Enzyms, das 5-FU schnell in Abbauprodukte umwandelt, die dosislimitierende Nebenwirkungen verursachen können. Die Bildung von 5-FU-Anaboliten in Krebszellen und normalen Zellen ist nicht von DPD abhängig.

Durch die Kombination von PCS6422 und Capecitabin führt die Veränderung des 5-FU-Stoffwechsels und damit der Eliminierung zu einer Erhöhung der Wirksamkeit von Capecitabin, die durch die systemische Exposition von 5-FU pro mg verabreichtem Capecitabin bestimmt wird. Dies führt dazu, dass weniger Capecitabin benötigt wird, um Krebszellen abzutöten und jeden Patienten zu behandeln. Bisher hat Processa herausgefunden, dass die irreversible Hemmung von DPD durch PCS6422 die Eliminierung von 5-FU verändern kann, wodurch NGC deutlich wirksamer wird (mehr als 50-mal wirksamer) und möglicherweise zu höheren Konzentrationen der Anaboliten führt, die sich replizierende Krebs- und normale Zellen abtöten können und dosislimitierende Nebenwirkungen wie Neutropenie verursachen.

Bei der Verabreichung von NGC an Krebspatienten ändert sich das Gleichgewicht zwischen Anaboliten und Kataboliten in Abhängigkeit von den verwendeten Dosierungsschemata von PCS6422 und Capecitabin, wodurch sich das Wirksamkeits-Sicherheitsprofil von NGC von dem des von der FDA zugelassenen Capecitabins unterscheidet und eine weitere Bewertung der PCS6422- und Capecitabin-Schemata erforderlich ist, um die optimalen Next Generation Capecitabine-Schemata für die Patienten zu bestimmen. Der prognostizierte Markt für NGC beläuft sich auf 500 Millionen bis 1 Milliarde Dollar in den USA für die Behandlung von Darmkrebs und auf über 1 Milliarde Dollar in den USA für die Behandlung der vielen Krebsarten, bei denen Capecitabin eingesetzt wird. Der potenzielle weltweite Markt für NGC zur Behandlung von Darmkrebs liegt bei über 1 Milliarde Dollar.