ESSA Pharma Inc. präsentierte die klinischen Ergebnisse der Phase-1a-Dosis-Eskalationsstudie von EPI-7386, ESSAs erstem Androgenrezeptor-Inhibitor mit N-terminaler Domäne, als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs, die auf die derzeitigen Standardtherapien nicht ansprechen. Die ersten Daten von 36 Patienten zeigen, dass EPI-7386 gut verträglich war, ein günstiges pharmakokinetisches Profil aufwies und in einer stark vorbehandelten Patientengruppe eine erste Anti-Tumor-Aktivität zeigte. ESSA geht davon aus, dass die Phase-1b-Erweiterungsstudie im dritten Quartal 2022 beginnen wird.

In der multizentrischen, offenen Phase 1a-Dosiseskalationsstudie erhielten 31 Patienten EPI-7386 als orale Tabletten einmal täglich (QD) in Kohorten mit 200 Milligramm-Schritten von 200 Milligramm bis zu 1.000 Milligramm. Die Patienten in dieser QD-Gruppe waren stark vorbehandelt und hatten im Median sieben Therapielinien für Prostatakrebs und vier Therapielinien für metastasierten mCRPC. Fast 60% der Patienten waren zuvor mit einer Chemotherapie behandelt worden. Die Patienten traten mit einer schnell fortschreitenden Erkrankung in die Studie ein, was sich in einer medianen Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens von nur 2,1 Monaten und einem medianen ctDNA-Prozentsatz von 29% ausdrückt.

Fast ein Drittel der Patienten hatte Lungen-, Leber- oder Hirnmetastasen, und ein weiteres Drittel der Patienten hatte eine ausgeprägte neuroendokrine Differenzierung. Die ctDNA-Analyse ergab, dass die Tumore dieser Patienten umfangreiche nicht-AR-assoziierte genomische Veränderungen aufwiesen, was auf das Vorhandensein mehrerer nicht-AR-assoziierter onkogener Treiber hinweist, die mit Prostatakrebs im Spätstadium assoziiert sind. Nach einer Änderung des Protokolls wurden fünf Patienten in ein zweimal tägliches (BID) Dosierungsschema in 400 mg und 600 mg BID-Kohorten aufgenommen.

Die Änderung schloss Patienten aus, die mit mehr als drei vorherigen Therapielinien behandelt worden waren, schloss Patienten mit viszeralen Metastasen aus und ließ nur eine vorherige Chemotherapie zu. Die wichtigsten Ergebnisse zur Sicherheit bei Patienten mit QD- und BID-Behandlung (Stand: 1. Juni 2022): EPI-7386 war in allen getesteten Dosierungen und Behandlungsschemata sicher und gut verträglich und wies keine dosislimitierenden Toxizitäten auf. Die behandlungsbedingten Nebenwirkungen beschränkten sich auf die Grade 1 oder 2, wobei eine Anämie des Grades 3 als unwahrscheinlich eingestuft wurde, dass sie mit der Behandlung zusammenhing.

Bei keiner der Nebenwirkungen war eine Dosisabhängigkeit erkennbar. Das Ansprechen auf die antiandrogene Therapie wurde anhand der Veränderungen der zirkulierenden PSA-Werte, der Veränderungen der ctDNA-Werte und der radiologischen Veränderungen der Krankheitslast bewertet, die sowohl nach den traditionellen RECIST-Kriterien als auch durch die Quantifizierung des Gesamtvolumens der Läsionen mit Hilfe der AIQ Solutions-Plattform gemessen wurden. Die wichtigsten Ergebnisse zum Ansprechen sowohl bei QD- als auch bei BID-Patienten (Stand: 1. Juni 2022): Bei fünf Patienten, die eine messbare Erkrankung hatten und die Therapie länger als 12 Wochen durchführten, verringerte sich das Tumorvolumen bei allen fünf Patienten.

Ein PSA-Rückgang oder eine PSA-Stabilisierung wurde bei einer klinischen Untergruppe von Patienten ohne viszerale Erkrankung, mit weniger DNA-Genomveränderungen in nicht-AR-onkogenen Signalwegen und mit weniger als 3 Therapielinien beobachtet, was weitere Informationen zur Verfeinerung der Patientenpopulation des Monotherapie-Entwicklungsprogramms liefert. Bei 17 Patienten mit messbaren ctDNA-Werten zu Studienbeginn wurden ctDNA-Rückgänge bei Patienten mit AR-Punktmutationen, AR-Verstärkung/Amplifikation und AR-Trunkierungen beobachtet, was auf eine potenzielle Aktivität von EPI-7386 gegen diese Tumore hindeutet. Das Unternehmen geht davon aus, dass die Phase 1b Monotherapie-Expansionsstudie im dritten Quartal 2022 beginnen wird und plant, zwei Dosis-Kohorten in diese Studie einzuschließen, nachdem die FDA im Rahmen des Projekts Optimus kürzlich eine entsprechende Empfehlung ausgesprochen hat.

Die Studie wird eine mCRPC-Patientenpopulation untersuchen, die mit derjenigen vergleichbar ist, die mit dem BID-Dosierungsschema behandelt wird, jedoch mit dem zusätzlichen Ausschluss einer vorherigen Chemotherapie. Bis zu 12 Patienten pro Dosis/Schema (600 mg QD und entweder 400 mg oder 600 mg BID) werden untersucht, um zusätzliche Informationen über Sicherheit, Verträglichkeit, Exposition und Anti-Tumor-Aktivität von EPI-7386 in einer weniger stark vorbehandelten Patientenpopulation zu gewinnen. Darüber hinaus wird eine separate Kohorte von Patienten mit nicht-metastasiertem CRPC in eine 12-wöchige Window of Opportunity-Studie mit einem klinischen Endpunkt (d.h. PSA-Veränderungen) aufgenommen, um die Anti-Tumor-Aktivität von EPI-7386 in einer Patientenpopulation zu bewerten, bei der die Krankheit hauptsächlich AR-gesteuert ist und die Tumorbiologie nicht durch eine Antiandrogentherapie der zweiten Generation beeinflusst wurde.

Schließlich plant das Unternehmen, noch in diesem Jahr eine von Prüfärzten gesponserte neoadjuvante Phase-2-Studie einzuleiten, in der Darolutamid im Vergleich zu EPI-7386 + Darolutamid bei Patienten untersucht werden soll, die sich einer Prostatektomie bei lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakrebs unterziehen. Zusätzlich zu diesen Studien wird EPI-7386 in früheren Therapielinien in Phase 1/2-Studien untersucht, in denen EPI-7386 mit zugelassenen Antiandrogenen der zweiten Generation kombiniert wird. Das Unternehmen hat die Dosierung der ersten Patientenkohorte nach der 28-tägigen dosisbegrenzenden Toxizitätsperiode ohne Sicherheitsprobleme abgeschlossen und rekrutiert derzeit die zweite Patientenkohorte für die Phase-1/2-Studie mit EPI-7386 in Kombination mit dem AR-Hemmer Enzalutamid von Astellas Pharma Inc. und Pfizer Inc. bei Patienten mit mCRPC, die nicht mit Antiandrogenen der zweiten Generation behandelt wurden.