CTI BioPharma Corp. gab bekannt, dass VONJO™ (Pacritinib), sein neuartiger oraler Kinase-Inhibitor mit Spezifität für JAK2 und IRAK1, ohne JAK1 zu hemmen, als empfohlene Behandlung in die neuesten klinischen Praxisrichtlinien des National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) für myeloproliferative Neoplasmen aufgenommen wurde.
Pacritinib ist ein oral zu verabreichender Kinaseinhibitor, der gegen die Janus-assoziierte Kinase 2 (JAK2) des Wildtyps, die mutierte Form JAK2V617F und die FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3) wirkt, die an der Signalübertragung einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren beteiligt sind, die für die Hämatopoese und die Immunfunktion wichtig sind. Myelofibrose wird häufig mit einer dysregulierten JAK2-Signalübertragung in Verbindung gebracht. Pacritinib hat eine höhere Hemmwirkung für JAK2 als für andere Mitglieder der Familie, JAK3 und TYK2. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Pacritinib nicht JAK1. Pacritinib zeigt eine hemmende Wirkung auf weitere zelluläre Kinasen (wie CSF1R und IRAK1), deren klinische Relevanz unbekannt ist. VONJO ist für die Behandlung von Erwachsenen mit primärer oder sekundärer Myelofibrose mit mittlerem oder hohem Risiko (nach Polyzythämie vera oder nach essentieller Thrombozythämie) und einer Thrombozytenzahl unter 50 × 109/L indiziert. Diese Indikation ist im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage einer Verringerung des Milzvolumens zugelassen. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer oder mehreren bestätigenden Studien abhängig gemacht werden. Wichtige Informationen zur Sicherheit von VONJO - Blutungen: Schwerwiegende (11%) und tödliche (2%) Blutungen sind bei mit VONJO behandelten Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 100 × 109/L aufgetreten. Schwere (13%) und tödliche (2%) Blutungen sind bei VONJO-behandelten Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 50 × 109/L aufgetreten. Blutungsereignisse des Grades =3 (definiert als eine Transfusion oder einen invasiven Eingriff erfordernd) traten bei 15% der mit VONJO behandelten Patienten auf, verglichen mit 7% der Patienten in der Kontrollgruppe. Aufgrund von Blutungen kam es bei 3 %, 3 % bzw. 5 % der Patienten zu einer Dosisreduzierung, einer Dosisunterbrechung oder einem dauerhaften Absetzen von VONJO. Vermeiden Sie die Einnahme von VONJO bei Patienten mit aktiven Blutungen und setzen Sie VONJO 7 Tage vor einem geplanten chirurgischen oder invasiven Eingriff ab. Überprüfen Sie die Thrombozytenzahl regelmäßig, wie klinisch angezeigt. Behandeln Sie Blutungen durch Unterbrechung der Behandlung und medizinische Intervention. Diarrhöe: VONJO verursacht bei etwa 48% der Patienten Durchfall, verglichen mit 15% der Patienten in der Kontrollgruppe. Die mediane Zeit bis zum Abklingen der Diarrhoe bei den mit VONJO behandelten Patienten betrug 2 Wochen. Die Häufigkeit der gemeldeten Durchfälle nahm mit der Zeit ab: 41% der Patienten berichteten über Durchfall in den ersten 8 Wochen der Behandlung, 15% in den Wochen 8 bis 16 und 8% in den Wochen 16 bis 24. Durchfall führte bei 3% der mit VONJO behandelten Patienten zu einem Abbruch der Behandlung. Keiner der mit VONJO behandelten Patienten berichtete über Durchfall, der zu einem Abbruch der Behandlung führte. Schwerwiegende Durchfall-Nebenwirkungen traten bei 2% der mit VONJO behandelten Patienten auf, während es bei den Patienten in der Kontrollgruppe keine derartigen Nebenwirkungen gab. Kontrollieren Sie bereits bestehende Durchfälle, bevor Sie mit der Behandlung mit VONJO beginnen. Behandeln Sie Durchfall mit antidiarrhoischen Medikamenten, Flüssigkeitsersatz und Dosisanpassung. Behandeln Sie die Diarrhöe beim ersten Auftreten von Symptomen sofort mit durchfallhemmenden Medikamenten. Unterbrechen Sie die Einnahme von VONJO oder reduzieren Sie die Dosis bei Patienten mit erheblichem Durchfall trotz optimaler unterstützenden Maßnahmen. Thrombozytopenie: VONJO kann eine sich verschlimmernde Thrombozytopenie verursachen. Die Dosierung von VONJO wurde aufgrund einer Verschlechterung der Thrombozytopenie bei 2% der Patienten mit bereits bestehender mäßiger bis schwerer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 100 × 109/L) reduziert. Die Dosierung von VONJO wurde bei 2% der Patienten mit bereits bestehender schwerer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 × 109/L) aufgrund einer Verschlechterung der Thrombozytopenie reduziert. Überwachen Sie die Thrombozytenzahl vor der Behandlung mit VONJO und wie klinisch angezeigt während der Behandlung. Unterbrechen Sie VONJO bei Patienten mit einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Thrombozytopenie, die länger als 7 Tage anhält. Starten Sie VONJO mit 50% der zuletzt verabreichten Dosis wieder, sobald die Toxizität abgeklungen ist. Wenn die Toxizität wieder auftritt, setzen Sie VONJO ab. Starten Sie VONJO wieder mit 50% der zuletzt verabreichten Dosis, sobald die Toxizität abgeklungen ist. Verlängertes QT-Intervall: VONJO kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen. Eine QTc-Verlängerung von >500 msec war bei den mit VONJO behandelten Patienten häufiger als bei den Patienten in der Kontrollgruppe (1,4% gegenüber 1%). Eine QTc-Verlängerung von 60 msec oder mehr gegenüber dem Ausgangswert war bei den mit VONJO behandelten Patienten stärker ausgeprägt als bei den Patienten der Kontrollgruppe (1,9% gegenüber 1%). Unerwünschte Reaktionen aufgrund einer QTc-Verlängerung wurden bei 3,8% der mit VONJO behandelten Patienten und bei 2% der Patienten in der Kontrollgruppe gemeldet. Es wurden keine Fälle von Torsades de pointes gemeldet. Vermeiden Sie die Anwendung von VONJO bei Patienten mit einem Ausgangswert der QTc von >480 msec. Vermeiden Sie die Anwendung von Arzneimitteln mit einem signifikanten Potenzial für eine QTc-Verlängerung in Kombination mit VONJO. Korrigieren Sie eine Hypokaliämie vor und während der Behandlung mit VONJO. Behandeln Sie die QTc-Verlängerung mit einer Unterbrechung der VONJO-Behandlung und einem Elektrolytmanagement. Schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE): Ein weiterer Janus-assoziierter Kinase (JAK)-Inhibitor hat das Risiko von MACE, einschließlich kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, einer Erkrankung, für die VONJO nicht indiziert ist. Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit VONJO einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei Patienten, die gegenwärtig oder früher geraucht haben, und bei Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren. Die Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Maßnahmen bei deren Auftreten informiert werden. Thrombose: Ein weiterer JAK-Hemmer hat das Risiko einer Thrombose, einschließlich tiefer Venenthrombose, Lungenembolie und arterieller Thrombose (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht, eine Erkrankung, für die VONJO nicht indiziert ist. Patienten mit Symptomen einer Thrombose sollten umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden. Sekundäre Malignome: Ein weiterer JAK-Hemmer hat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, für die VONJO nicht indiziert ist, das Risiko von Lymphomen und anderen bösartigen Erkrankungen mit Ausnahme von nicht-melanomem Hautkrebs (NMSC) erhöht (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden). Patienten, die gegenwärtig oder in der Vergangenheit geraucht haben, sind einem zusätzlichen erhöhten Risiko ausgesetzt. Wägen Sie den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit VONJO einleiten oder fortsetzen, insbesondere bei Patienten mit einer bekannten bösartigen Erkrankung (außer einer erfolgreich behandelten NMSC), bei Patienten, die eine bösartige Erkrankung entwickeln, und bei Patienten, die gegenwärtig oder früher geraucht haben. Risiko einer Infektion: Ein weiterer JAK-Hemmer hat das Risiko für schwere Infektionen (im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie) bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen erhöht. Bei Patienten, die mit VONJO behandelt werden, können schwerwiegende bakterielle, mykobakterielle, pilzartige und virale Infektionen auftreten.