Cellectis hat einen Artikel in der Zeitschrift Cancer Immunology Research veröffentlicht, in dem vorklinische Proof-of-Concept-Daten für den Produktkandidaten UCART20x22 vorgestellt werden. UCART20x22 ist die erste allogene duale CAR-T-Zelle von Cellectis, die auf die CD20- und CD22-Antigene abzielt, um die derzeitigen Resistenzmechanismen gegen CAR-T-Zell-Therapien bei B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) zu überwinden und gleichzeitig eine potenzielle Alternative zur CD19-gerichteten Therapie zu bieten. Das B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL) ist nach wie vor eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Für das Jahr 2020 wird mit 544.000 Neuerkrankungen und 260.000 Todesfällen weltweit gerechnet. Trotz der Wirksamkeit aktueller CAR T-Zell-Therapien zeigen Studien an Patienten, die mit autologen CAR T-Zellen behandelt wurden, mehrere Ursachen für Rückfälle auf, darunter: Antigenverlust, geringe Antigenexpression oder unzureichende Potenz und Persistenz der CAR T-Zellen, um nur einige zu nennen.

Während mehrere geeignete Targets zur Behandlung von B-Zell-Malignomen identifiziert wurden, stand CD19 im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit, was zu einem überfüllten Raum mit begrenzten therapeutischen Alternativen für CD19-arme oder -negative Rückfälle führte. Die begrenzte Anzahl an Behandlungsmöglichkeiten nach einem Rückfall durch eine autologe CAR-T-Zell-Therapie oder für Patienten, die nicht für autologe Therapien in Frage kommen, unterstreicht die dringende Notwendigkeit, neuartige Therapien zu entwickeln, die das Potenzial haben, die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern. Um diese Herausforderungen zu bewältigen, hat Cellectis UCART20x22 entwickelt, seinen ersten allogenen dualen CAR T-Zell-Produktkandidaten, der auf zwei validierte Antigene abzielt, die bei bösartigen B-Zell-Erkrankungen häufig exprimiert werden, nämlich CD20 und CD22, und deren Expression nach einer Behandlung mit CD19 CAR T-Zellen erhalten bleibt.

Cellectis hat einen präklinischen Konzeptnachweis erbracht, der die starke und anhaltende Aktivität verschiedener Designs von allogenen CD20xCD22 CAR in vitro und in vivo gegen verschiedene Antigenkombinationen und Modelle zeigt, die Antigen-Escape rekapitulieren, eine aktuelle Herausforderung auf dem Gebiet, die zu einem Behandlungsversagen führen kann. Darüber hinaus wurde UCART20x22 entwickelt, um als Standardprodukt erhältlich zu sein und eine Lösung für Patienten zu bieten, deren T-Zellen nicht funktionsfähig sind oder bei denen die autologe Herstellung versagt. Präklinische Daten haben gezeigt, dass: Die Verwendung eines bicistronischen Vektors begünstigt die Generierung dualer CAR-T-Zellen, die sowohl CD20 als auch CD22 exprimieren CARs CAR-T-Zellen vernichten effizient und anhaltend doppelt positive Tumorzellen.

Noch wichtiger ist, dass die dualen CARs im Vergleich zu den einzelnen CARs im Laufe der Zeit eine ähnlich starke zytolytische Aktivität gegen Tumorzellen zeigten, die ein einzelnes Antigen exprimieren, was die Vorteile eines dualen CAR-Ansatzes bestätigt. Beide in dieser Studie getesteten CD20xCD22-CAR-Versionen wirkten in vivo dosisabhängig auf Tumorzellen, wobei sowohl bei einer Dosis von 3 als auch von 10 Millionen CAR-T-Zellen eine vollständige Tumorbeseitigung erreicht wurde. Xenotransplantationsmodelle, die die Antigen-Flucht mit einem aggressiven Lymphom-Modell imitieren, zeigen, dass der duale CD20xCD22-CAR in der Lage ist, alle Tumoren zu eliminieren, obwohl er ein Antigen verliert, und damit eine potenzielle Lösung für diese Herausforderung in der Praxis bietet.

Die Analyse von Knochenmark und Milz der überlebenden Tiere, die am Ende der Studie mit dem dualen CAR behandelt wurden, ergab, dass die dualen CAR-T-Zellen den Tumor effizient eliminieren und in der Lage sind, länger als hundert Tage im Knochenmark zu verbleiben. Primäre NHL-Proben mit unterschiedlichen CD20- und CD22-Konzentrationen können mit dem dualen CD20xCD22-CAR erfolgreich eliminiert werden, was darauf hindeutet, dass UCART20x22 das Potenzial hat, eine große Patientenpopulation zu erreichen. Die vollständige Tumoreliminierung wird dosisabhängig in einem PDX-Modell (Patient-Derived Xenograft) erreicht, das das Mantelzell-Lymphom am Tag 20 mit einer Dosis von 3 Millionen CAR-T-Zellen oder mehr rekonstruiert. UCART20x22 verfügt über TALEN®-vermittelte Unterbrechungen des TRAC-Gens (um das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit zu minimieren) und des CD52-Gens (um die Verwendung eines CD52-gerichteten monoklonalen Antikörpers in der Lymphabreicherungstherapie der Patienten zu ermöglichen), um die CAR T-Transplantation, Expansion und Persistenz zu verbessern.

UCART20x22 ist der erste Produktkandidat von Cellectis, der vollständig von Cellectis selbst konzipiert, entwickelt und hergestellt wird. UCART20x22 wird in der klinischen Phase 1/2a-Studie NATHALI-01 bei Patienten mit r/r B-NHL (NCT05607420) untersucht.