Cellectis gab die Veröffentlichung eines neuen Forschungsartikels in Molecular Therapy -- Methods & Clinical Development bekannt, der die Wirksamkeit seiner TALEN-vermittelten Genkorrektur des mutierten PIK3CD-Gens in APDS1-T-Zellen belegt. Die in diesem Artikel beschriebene Forschungsarbeit wurde von Teams des Imagine Institute und von Cellectis gemeinsam durchgeführt. Über APDS1: Das aktivierte Phosphoinositid-3-Kinase-Syndrom (auch bekannt als APDS Typ 1 oder APDS1) ist eine seltene, aber verheerende Krankheit, die durch Gain-of-Function-Mutationen im PIK3CD-Gen verursacht wird und zu einer kombinierten Immunschwäche führt. Zugelassene Behandlungen für APDS1 bestehen aus prophylaktischen Maßnahmen, einschließlich langfristiger Antibiotika und Ig (Immunglobulin)-Ersatztherapie.

Die allogene Transplantation von hämatopoetischen Stamm-/Progenitorzellen (HSPC) wurde als endgültige Behandlung für APDS1 vorgeschlagen. Das Fehlen eines kompatiblen Spenders sowie Transplantatversagen, Transplantatinstabilität und eine schlechte Transplantatfunktion sind jedoch nach wie vor große Herausforderungen, die überwunden werden müssen, um ein positives Therapieergebnis zu erzielen. Daher gibt es bisher weder optimale noch langfristige therapeutische Lösungen für APDS1-Patienten und neue alternative Behandlungen werden dringend gesucht.

Die hier veröffentlichte Studie zielt darauf ab, eine alternative therapeutische Strategie zu erforschen, indem das mutierte PIK3CD-Gen, das mit APDS1 assoziiert ist, durch Gene Editing korrigiert wird. Dieser Artikel beschreibt eine TALEN®-vermittelte Gen-Insertionsstrategie, die eine gezielte Korrektur der dominanten Gain-of-Function-Mutation des PIK3CD-Gens durch Einfügen einer funktionellen Sequenz auf präzise Weise ermöglicht. Die Ergebnisse zeigen eine effiziente Geninsertion in APDS1-Patienten?

T-Zellen, die Normalisierung der PI3K-Signalübertragung und die Rettung der zytotoxischen Funktionen von T-Zellen. Die präklinischen Ergebnisse haben gezeigt, dass: Das PIK3CD-Gen kann durch TALEN®-vermittelte Gen-Insertion der funktionellen PIK3CD-DNA-Sequenz, die mit einem AAV-Vektor übertragen wird, in T-Zellen gesunder Spender und APDS1-Patienten effizient korrigiert werden. Die TALEN®-vermittelte PIK3CD-Genkorrektur rettet die PI3K-Signalübertragung in T-Zellen von APDS1-Patienten.

Die TALEN®-vermittelte PIK3CD Genkorrektur normalisiert den transkriptomischen Status von CD8+ T-Zellen von APDS1-Patienten und rettet ihre zytolytische Aktivität. Zusammenfassend können wir zeigen, dass die mit APDS1 assoziierte dominante Funktionsgewinnmutation PIK3CD in T-Zellen von APDS1-Patienten mit Hilfe von TALEN® Gene Editing und einer AAV-basierten DNA-Reparaturmatrix erfolgreich korrigiert werden kann. Durch diese Korrektur wird die zytolytische Funktion der APDS1-T-Zellen wiederhergestellt, die intrazellulären Phospho-AKT-Werte im basalen und aktivierten Zustand normalisiert und die transkriptomische Signatur bestimmter Gene, die an der zytolytischen Funktion und Aktivierung der T-Zellen beteiligt sind, normalisiert.

zytolytischen Funktion, Aktivierung und Fitness beteiligt sind.