Alzheon, Inc. berichtete über eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion der Plasma-Biomarker, eine robuste Erhaltung des Hirnvolumens und positive Auswirkungen auf das Gedächtnis bei Alzheimer-Patienten nach einer 12-monatigen Behandlung mit dem Prüfpräparat ALZ-801 in seiner Phase-2-Biomarker-Studie. ALZ-801 (Valiltramiprosat) ist ein oral zu verabreichender Wirkstoff in Phase 3 der Entwicklung als potenziell krankheitsmodifizierende Behandlung für Alzheimer, der die Bildung von neurotoxischen löslichen Beta-Amyloid (Aß)-Oligomeren blockiert, die den kognitiven Abbau bei Alzheimer-Patienten verursachen. In Studien zum Wirkmechanismus hemmte ALZ-801 die Bildung von Amyloid-Oligomeren in der klinischen Phase-3-Dosis vollständig.

ALZ-801 hat das Potenzial für eine robuste Wirksamkeit bei der Alzheimer-Population mit dem höchsten Risiko – Patienten mit zwei Kopien des Apolipoprotein e4-Allels (APOE4/4-Homozygoten), und eine günstige Sicherheit mit keinen Ereignissen eines vasogenen Hirnödems, die in Studien mit Plaque-abbauenden Antikörpern beobachtet wurden. Diese Bevölkerungsgruppe steht im Mittelpunkt der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie APOLLOE4 von Alzheon und hat die höchste Wahrscheinlichkeit, erfolgreiche Wirksamkeitsergebnisse zu zeigen. Die laufende, vollständig rekrutierte Phase-2-Biomarker-Studie untersucht ALZ-801 bei Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit, die entweder eine oder zwei Kopien des e4-Allels des Apolipoprotein-E-Gens tragen (APOE3/4-Heterozygote bzw. APOE4/4-Homozygote), was zwei Drittel der Alzheimer-Patienten ausmacht.

Der APOE4-Genotyp, der wichtigste Risikofaktor für Alzheimer nach dem Altern, ist mit einer mehrfach höheren Belastung des Gehirns mit neurotoxischen Amyloid-Oligomeren verbunden. Der Gehalt an phosphoryliertem Tau (p-tau) im Plasma ist ein empfindlicher und spezifischer Marker für neuronalen Stress und Hirnschäden bei Alzheimer und gilt als äußerst zuverlässiger Biomarker für die Pathologie der Krankheit. P-tau wird von Neuronen als Reaktion auf die Bildung von toxischen Beta-Amyloid-Oligomeren produziert, dem Haupttreiber der AD-Pathologie und der Neurodegeneration.

Der P-tau181-Spiegel steigt mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit und der klinischen Verschlechterung der Patienten an und sinkt nachweislich als Reaktion auf klinisch wirksame krankheitsmodifizierende Behandlungen bei der Alzheimer-Krankheit. An Alzheons Phase-2-AD-Biomarker-Studie (NCT04693520) nahmen 84 Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit teil, die entweder den Genotyp APOE4/4 oder APOE3/4 trugen und zweimal täglich 265 mg ALZ-801 oral erhielten. Alle Analysen der Plasmabiomarker wurden im Labor von Professor Kaj Blennow an der Universität Göteborg in Molndal, Schweden, durchgeführt, das nach der Guten Laborpraxis auditiert wurde. Insgesamt 75 Patienten (Durchschnittsalter 69 Jahre, 52% weiblich) nahmen an der Untersuchung in Woche 52 teil und wurden in diese vordefinierte Analyse einbezogen.

In dieser Population zeigte ALZ-801 nach 52 Wochen eine signifikante Senkung des Plasmaspiegels von p-tau181 um 41% (p=0,016) gegenüber dem Ausgangswert. ALZ-801 reduzierte auch das Plasma p-tau181/Aß42-Verhältnis nach 52 Wochen signifikant um 37% (p=0,032). Angesichts der Bedeutung von p-tau181 und Aß42 als Biomarker für die Kernpathologie der Alzheimer-Krankheit sprechen diese Ergebnisse für eine krankheitsmodifizierende Wirkung von ALZ-801 bei Alzheimer-Patienten.

ALZ-801 zeigt eine schnelle und robuste Verringerung des p-tau181-Plasmas nach 13, 26 und 52 Wochen, die mit der Erhaltung des Hippocampus-Volumens und Verbesserungen bei Gedächtnistests einhergeht. Diese frühen p-tau181-Effekte werden durch die robuste 40%ige Hirnpenetration von ALZ-801 im Vergleich zu einer etwa 1%igen Hirnpenetration von Plaque-reinigenden Antikörpern ermöglicht. Da p-tau181 in erster Linie aus dem Gehirn stammt und aktiv aus dem Gehirn in das Plasma ausgeschieden wird, bestätigt die signifikante Senkung von p-tau181 als Reaktion auf die Behandlung mit ALZ-801 die Wirkung des Medikaments im Gehirn von AD.