Alzheon, Inc. gab zwei wissenschaftliche Veröffentlichungen der Ergebnisse der Phase-2-Biomarker-Studie bekannt, die eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verringerung der Plasma-Biomarker für Neurodegeneration, den Erhalt des Gehirnvolumens und positive kognitive Effekte bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit, die Träger des Apolipoprotein e4-Allels (APOE4) sind, nach einer 24-monatigen Behandlung mit dem oralen Prüfpräparat ALZ-801/Valiltramiprosat zeigen. Die Forschungsarbeiten, ?Effects of Oral ALZ-801/Valiltramiprosate on Plasma Biomarkers, Brain Hippocampal Volume, and Cognition: Results of 2-Year Single-Arm, Open-Label, Phase 2 Trial in APOE4 Carriers with Early Alzheimer?s Disease? und ?Analysis of Cerebrospinal Fluid, Plasma ß-Amyloid Biomarkers, and Cognition from a 2-Year Phase 2 Trial Evaluating Oral ALZ-801/Valiltramiprosate in APOE4 Carriers with Early Alzheimer?s Disease Using Quantitative Systems Pharmacology Model?

wurden in der Fachzeitschrift Drugs veröffentlicht und sind über Open Access verfügbar unter: https://doi.org/10.1007/s40265-024-02067-8 bzw. https://doi.org/10.1007/s40265-024-02068-7. ALZ-801/Valiltramiprosat ist eine oral einzunehmende krankheitsmodifizierende Therapie, die sich in Phase 3 der Entwicklung zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit befindet. In Studien zum Wirkmechanismus blockierte ALZ-801 in der klinischen Phase-3-Dosis vollständig die Bildung neurotoxischer löslicher Beta-Amyloid (Aß)-Oligomere.

ALZ-801 hat sowohl das Potenzial für eine klinische Wirksamkeit bei der am stärksten gefährdeten und anfälligen Alzheimer-Population - Patienten mit zwei Kopien des Apolipoprotein e4-Allels (APOE4/4-Homozygote) - als auch eine günstige Sicherheit ohne erhöhtes Risiko eines vasogenen Hirnödems gezeigt. Diese Population steht im Mittelpunkt der zulassungsrelevanten 78-wöchigen APOLLOE4-Phase-3-Studie, die vollständig rekrutiert ist und deren Topline-Daten für das dritte Quartal 2024 erwartet werden.

Die Phase-2-Biomarker-Studie wurde konzipiert, um Informationen für die Entwicklung von ALZ-801 in der breiteren Population der APOE4-Träger zu gewinnen, die etwa 65% aller Patienten mit Alzheimer ausmacht. Die offene, multizentrische, einarmige Phase-2-Studie untersuchte die Auswirkungen von ALZ-801 in einer Dosierung von 265 mg, die zweimal täglich oral verabreicht wurde, auf Biomarker der Alzheimer-Krankheit im Plasma, auf das Hippocampus-Volumen (HV), das mit Hilfe der Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen wurde, und auf klinische Lern- und Gedächtnistests sowie auf die Sicherheit und Verträglichkeit über 104 Wochen. An der Studie nahmen 84 Patienten im Alter von 50 bis 80 Jahren mit früher Alzheimer-Krankheit (MMSE 22-30) teil, die entweder eine oder zwei Kopien des e4-Allels des Apolipoprotein-E-Gens (APOE3/4-Heterozygote bzw. APOE4/4-Homozygote) tragen und eine Positivität für Amyloid- und Tau-Biomarker in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) aufwiesen.

Der APOE4-Genotyp, der wichtigste Risikofaktor für Alzheimer nach dem Altern, ist mit einem mehrfach höheren Risiko für symptomatische Alzheimer und einer höheren Belastung des Gehirns mit neurotoxischen Amyloid-Oligomeren und aggregiertem Amyloid in der zerebralen Mikrovaskulatur (zerebrale Amyloid-Angiopathie, CAA) verbunden. Die Studie sollte den Nachweis erbringen, dass der Wirkstoff das Ziel erreicht, um die Einleitung einer zulassungsrelevanten Phase-3-Studie bei APOE4-Trägern zu unterstützen. Diese positive Phase-2-Studie, in der ALZ-801 bei APOE4-Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit oral verabreicht wurde, erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, nämlich die Verringerung des Plasmas p-tau181 über einen Zeitraum von zwei Jahren, was auf eine robuste Verringerung der Amyloid-induzierten Neurodegeneration des Gehirns und auf ein Engagement des Targets hinweist.

Ein signifikanter Rückgang des p-tau181-Plasmas um 31% (p=0,045) vom Ausgangswert bis zu 104 Wochen begann nach 13 Wochen und wurde bei jedem Besuch bis 104 Wochen aufrechterhalten. Die HV-Atrophie verringerte sich signifikant um 25% (p=0,0014) im Vergleich zu einer angepassten externen Kontrollgruppe aus ADNI-1, einer AD-Beobachtungsstudie. Die Gedächtnisscores verbesserten sich nach 26 Wochen gegenüber dem Ausgangswert und zeigten danach nach 104 Wochen nur noch einen minimalen Rückgang gegenüber dem Ausgangswert.

Diese kognitiven Effekte korrelierten signifikant mit einer verringerten HV-Atrophie (p=0,002). Die häufigsten Nebenwirkungen der Behandlung waren Übelkeit und Harnwegsinfektionen, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Medikament gemeldet. Von 14 vorzeitigen Abbrüchen waren sechs auf nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zurückzuführen, und es gab einen Todesfall aufgrund von COVID-19 (nicht im Zusammenhang mit dem Studienmedikament).

Im MRT wurde über 104 Wochen kein vasogenes Hirnödem (Amyloid-bezogene bildgebende Anomalien mit Hirnödem, ARIA-E) beobachtet. Nach Abschluss der Kernstudie wurde eine Langzeitverlängerung um weitere 104 Wochen eingeleitet, die derzeit durchgeführt wird, um eine langfristige Bewertung der Plasma-Biomarker, des Hippocampus-Volumens, der kognitiven Tests und der Sicherheit über vier Jahre der Behandlung zu ermöglichen. In der Phase-2-Studie zeigte die orale Einnahme von ALZ-801 eine frühe und anhaltende signifikante Senkung der p-tau181- und Aß42-Plasmakonzentrationen über einen Zeitraum von 2 Jahren, was darauf hindeutet, dass die durch die toxischen Wirkungen der löslichen Amyloid-Oligomere verursachte Neurodegeneration gelindert wird.

Die Analyse der quantitativen Systempharmakologie (QSP) der Biomarker unterstützt die positive therapeutische Wirkung von ALZ-801. Es gibt Hinweise darauf, dass der natürliche Rückgang der monomeren Amyloid-Biomarker im Liquor und im Plasma aufgehalten wird, was mit dem Ziel übereinstimmt, die Aggregation von Amyloid-Monomeren zu löslichen neurotoxischen Oligomeren zu verhindern. Parallel zu den Veränderungen der Amyloid-Biomarker stabilisierte ALZ-801 auch den natürlichen Verlauf des Gedächtnisverlustes, was darauf hindeutet, dass der klinische Nutzen mit seinem Wirkmechanismus übereinstimmt. Die QSP-Analyse liefert unterstützende Amyloid-Biomarker und klinische Belege für ALZ-801 als potenziellen ersten oral einzunehmenden niedermolekularen Anti-Aß-Oligomer-Wirkstoff mit krankheitsmodifizierendem Potenzial bei Alzheimer.