Taysha Gene Therapies präsentiert auf dem 30. Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Gen- und Zelltherapie (ESGCT) neue präklinische In-vitro-Daten zu TSHA-102 bei Rett-Syndrom, die die miRARE-Regulation der MECP2-Expression unterstützen
Am 24. Oktober 2023 um 14:00 Uhr
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Taysha Gene Therapies, Inc. gab im Rahmen einer Posterpräsentation auf dem 30. Jahreskongress der European Society of Gene & Cell Therapy (ESGCT) neue präklinische In-vitro-Daten zu TSHA-102 bei Rett-Syndrom bekannt. TSHA-102 ist eine selbstkomplementäre, intrathekal verabreichte AAV9-Gentransfertherapie, die eine neuartige miRNA-Responsive Auto-Regulatory Element (miRARE)-Technologie verwendet, die darauf ausgelegt ist, die MECP2-Konzentration im ZNS zellweise zu regulieren, ohne das Risiko einer Überexpression. Diese Daten belegen die Funktion des regulatorischen miRARE-RHD1pA-Elements und seine Auswirkungen auf die Expression von MECP2-Transgenen und -Proteinen in menschlichen und Mäuse-Zelllinien und liefern weitere Belege für die regulatorische Kontrolle von miRARE.
In der präklinischen Studie, die auf der ESGCT vorgestellt wurde, wurden Zellkulturmodelle von Menschen (2v6.11) und Mäusen (N2a) verwendet, um die Funktion von miRARE und seine Auswirkungen auf die MECP2-Transgen- und Proteinexpression in Anwesenheit oder Abwesenheit von zellulärem MeCP2 zu untersuchen. Dabei wurden sowohl die virale AAV9-Transduktion als auch die Plasmid-Transfektion verwendet, die entweder miRARE-regulierte oder SV40 (unregulierte) Elemente enthält. In vitro-Daten zeigten, dass das posttranskriptionale Gen-Silencing durch miRARE als Reaktion auf den zellulären MeCP2-Spiegel in menschlichen und Maus-Zelllinien rekapituliert werden kann: miRARE kontrollierte die dosisabhängige Transgenexpression des MeCP2-Proteins über einen ähnlichen Mechanismus sowohl in menschlichen als auch in Mäusezelllinien. miRARE brachte die Transgenexpression in neuronalen und nicht-neuronalen Zelllinien teilweise zum Schweigen; die Expression und die anschließende Downregulation waren in neuronalen Zelllinien 4-5-fach höher, was die gewebespezifische Expression von MeCP2 belegt. Die Expression des Transgenproteins war in homozygoten Zellen am höchsten und in heterozygoten Zellen etwas höher als beim Wildtyp, Dies zeigt, dass die transgene Expression des MeCP2-Proteins empfindlich auf die zellulären MeCP2-Spiegel reagiert und in menschlichen Zellen zunimmt, wenn beide endogenen MECP2-Kopien gestört sind. Das Silencing des Transgens erfolgte zum Teil durch die Induktion des mRNA-Zerfalls, aber vor allem durch die Verringerung der Mini-MeCP2-Proteinakkumulation, was darauf hindeutet, dass die miRARE-Technologie auch in cis wirkt, um die Translation zu verhindern. TSHA-102 TSHA-102 ist eine selbstkomplementäre, intrathekal verabreichte AAV9-Gentransfertherapie, die sich in der klinischen Erprobung für das Rett-Syndrom befindet.
TSHA-102 nutzt eine neuartige miRNA-Responsive Auto-Regulatory Element (miRARE)-Plattform, die entwickelt wurde, um die MECP2-Konzentration im ZNS zellweise zu regulieren, ohne das Risiko einer Überexpression. TSHA-102 hat von der FDA den Fast-Track-Status, den Orphan-Drug-Status und den Orphan-Drug-Status für seltene pädiatrische Erkrankungen erhalten und wurde von der Europäischen Kommission als Orphan-Drug eingestuft.
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Taysha Gene Therapies Inc. ist ein Biotechnologieunternehmen in der klinischen Phase, das sich auf die Entwicklung von Gentherapien auf der Basis von Adeno-assoziierten Viren (AAV) zur Behandlung schwerer monogener Erkrankungen des zentralen Nervensystems konzentriert. Das führende klinische Programm des Unternehmens, TSHA-102, befindet sich in der Entwicklung für die Behandlung des Rett-Syndroms, einer seltenen neurologischen Entwicklungsstörung. Das Unternehmen untersucht TSHA-102 in der klinischen Studie REVEALPhase I/II bei Jugendlichen und Erwachsenen. Dabei handelt es sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Studie zur Dosissteigerung und -erweiterung, in der die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von TSHA-102 bei weiblichen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit Rett-Syndrom untersucht wird. Das Unternehmen hat die weltweiten Rechte an einem in der klinischen Phase befindlichen, intrathekal verabreichten AAV9-Gentherapieprogramm, TSHA-120, für die Behandlung der Riesenaxonalen Neuropathie (GAN) erworben. Die Europäische Kommission hat TSHA-120 für die Behandlung von GAN den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden verliehen.
Taysha Gene Therapies präsentiert auf dem 30. Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Gen- und Zelltherapie (ESGCT) neue präklinische In-vitro-Daten zu TSHA-102 bei Rett-Syndrom, die die miRARE-Regulation der MECP2-Expression unterstützen