Revolution Medicines, Inc. gab die Veröffentlichung eines von Experten begutachteten Forschungsberichts in Cancer Discovery bekannt. Die wissenschaftliche Arbeit zeigt, dass der multiselektive RAS(ON)-Inhibitor RMC-7977 (ein präklinischer Wirkstoff, der für den Arzneimittelkandidaten RMC-6236 steht) in mehreren präklinischen Modellen von KRAS-mutiertem NSCLC eine robuste und dauerhafte Antitumoraktivität aufweist. Die Daten zeigen, dass diese Aktivität in präklinischen Modellen von KRAS G12C-mutiertem NSCLC in der Zweierkombination mit dem RAS(ON) G12C-selektiven Inhibitor RMC-4998 (ein präklinischer Wirkstoff, der für das Prüfpräparat RMC-6291 steht) noch verstärkt wurde.

Diese Ergebnisse sind das Ergebnis einer originellen, gemeinsamen Forschung zwischen Wissenschaftlern von Revolution Medicines und dem MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas. Onkogene RAS-Proteine sind für bis zu 30 Prozent aller menschlichen Krebsarten verantwortlich, insbesondere für NSCLC, duktales Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse und kolorektales Karzinom. RAS-G12-Mutationen wie G12D, G12V und G12C überwiegen bei diesen RAS-abhängigen Krebsarten.

Zugelassene Krebstherapien, die auf RAS abzielen, zielen nur auf eine RAS-Mutation ab, KRAS G12C, die bei etwa 13% der NSCLC vorkommt. Es besteht nach wie vor ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf an verbesserten klinischen Ergebnissen mit KRAS G12C-selektiven Inhibitoren und an der Ausweitung der Therapieoptionen auf Patienten, die KRAS nicht-G12C-getriebene Tumore haben. Die Studie zeigt, dass die direkte RAS-Hemmung mit einem multiselektiven RAS(ON)-Inhibitor allein oder in Kombination mit einem RAS(ON)-G12C-selektiven Inhibitor in präklinischen Modellen von refraktärem KRAS G12C-mutiertem NSCLC schnelle, tiefe und anhaltende Tumorregressionen und eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorverdopplung bewirkte.

Die Kombination verbesserte die Anti-Tumor-Aktivität im Vergleich zur Monotherapie mit dem multiselektiven RAS(ON)-Inhibitor dramatisch und bewirkte Heilungen (definiert als rezidivfreies Überleben nach Absetzen der Behandlung) in allen präklinischen Modellen mit Veränderungen in Genen, die mit den Untergruppen des KRAS G12C-mutierten NSCLC assoziiert sind (z.B. KEAP1 und SMARCA4). Der multiselektive RAS(ON)-Inhibitor überwand die erworbene Resistenz gegen RAS(OFF)- und RAS(ON)-G12C-selektive Inhibitoren in diesen Modellen von fortgeschrittenem KRAS G12C-mutiertem NSCLC, was die robuste Aktivität dieses Inhibitors weiter unterstreicht. Die Arbeit enthüllt auch ein konserviertes muzinöses Regenerationsprogramm, das nach Beendigung der Behandlung auftritt und die langfristige Persistenz von Tumorzellen im Kontext einer anhaltenden RAS-Signalweghemmung unterstützen könnte.

Die Charakterisierung dieser aufstrebenden Population von Persisterzellen, einer seltenen Gruppe von Krebszellen mit langsamen Zyklen, die trotz anhaltender Inhibitor-Behandlung überleben können, bietet Einblicke in potenzielle therapeutische Strategien, die verhindern könnten, dass sie das erneute Tumorwachstum vorantreiben. Das orale Prüfpräparat RMC-6236 ist ein multiselektiver RAS(ON)-Inhibitor, der für die Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen entwickelt wurde, die durch ein breites Spektrum häufiger RAS-Mutationen verursacht werden. Revolution Medicines prüft derzeit RMC-6236 als Monotherapie in einer Phase 1/1b-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die G12X-, G13X- und Q61X-Mutationen aufweisen (NCT05379985).

Nach den vielversprechenden vorläufigen Daten dieser Phase-1/1b-Studie ist der Beginn von Zulassungsstudien für RMC-6236 als Monotherapie bei PDAC und NSCLC geplant. RMC-6236 wird auch in Kombination mit Pembrolizumab mit oder ohne Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen RAS-mutierten soliden Tumoren (NCT06162221) und in Kombination mit RMC-6291, dem RAS(ON) G12C-selektiven Inhibitor des Unternehmens, bei Patienten mit fortgeschrittenen KRAS G12C-mutierten soliden Tumoren (NCT06128551) untersucht.