Corvus Pharmaceuticals, Inc. gab aktualisierte Ergebnisse seiner Phase 1/1b-Studie mit CPI-818, dem ITK-Inhibitor des Unternehmens, bekannt, die seine Antitumoraktivität bei Patienten mit T-Zell-Lymphom (TCL) und sein therapeutisches Potenzial bei Th2- und Th17-vermittelten Autoimmun- und allergischen Erkrankungen belegen. Die Daten werden in Form eines Posters auf der 64th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition vorgestellt, die vom 10. bis 13. Dezember 2022 persönlich und virtuell stattfindet. Die wichtigsten Ergebnisse der klinischen Phase 1/1b-Studie mit CPI-818 werden auf der ASH 2022 vorgestellt.

CPI-818 wird in einer klinischen Studie der Phase 1/1b als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem TCL untersucht. Mit Stand vom 2. September 2022 waren 43 Patienten in die Studie aufgenommen worden, die in vier eskalierenden Dosierungskohorten behandelt werden: 100, 200, 400 und 600 mg, die jeweils zweimal pro Tag verabreicht werden. Es wurde festgestellt, dass die 200-mg-Dosis Plasmakonzentrationen liefert, die die T-Zell-Differenzierung in vitro optimal beeinflussen und dementsprechend zu den häufigsten und dauerhaftesten Tumorreaktionen in vivo führen.

Dementsprechend hat Corvus diese Dosis als optimal identifiziert, und weitere Patienten werden in eine 200-mg-Dosis-Kohorte der klinischen Studie aufgenommen. Die Endpunkte der klinischen Phase 1/1b-Studie sind Sicherheit, Pharmakokinetik (PK), immunologische Effekte und Tumoransprechen. T-Zell-Lymphom - Zwischenergebnisse 13 Patienten wurden in die 200-mg-Kohorte aufgenommen und bei 11 von ihnen konnte ein Ansprechen festgestellt werden.

Insgesamt wurde bei 4 von 11 Patienten ein objektives Ansprechen festgestellt. Die eingeschlossenen Patienten waren stark vorbehandelt und hatten im Median 3 vorherige Therapien erhalten. In dieser Gruppe gab es ein komplettes Ansprechen (CR), das 25 Monate anhielt, bei einem Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL); ein nodales CR, das 19 Monate anhielt, bei einem Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom; und zwei partielle Ansprechen (PR), die nach sechs bzw. acht Monaten Nachbeobachtung anhielten, bei Patienten mit PTCL und anaplastischem großzelligem Lymphom.

Ein weiterer Patient in der 600-mg-Kohorte hatte ebenfalls ein PR. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, und eine maximal verträgliche Dosis wurde bei einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich nicht erreicht. Alle vorgenannten Daten beziehen sich auf den 2. September 2022.

Höhepunkte der immunologischen Wirkungen Bis zum 2. September 2022 wurde anhand der peripheren Blutproben mehrerer Patienten gezeigt, dass die optimale Dosis von 200 mg eine Th1-Verschiebung und eine Th2- und Th17-Blockade bewirkt: Bei einem Patienten, bei dem ein großer Tumor an der Bauchdecke deutlich verkleinert werden konnte, zeigte eine Blutprobenanalyse einen Anstieg der Th1-Werte im Blut, einen Rückgang der Th17-Werte im Blut und eine Verringerung der Eosinophilenzahl und von IL-5, was mit einer Th1-Verschiebung und einer Th2-Blockade vereinbar ist. Die Tumorproben dieses Patienten wurden ebenfalls analysiert und zeigten einen Anstieg der terminal differenzierten T-Effektor-Gedächtniszellen (TEMRA-Zellen). Dabei handelt es sich um T-Zellen, die auf ein Antigen reagiert haben und in der Lage sind, Effektor-Funktionen, wie die Zerstörung von Tumorzellen, zu vermitteln. Bei vier Patienten (zwei mit PR, einer mit stabiler Erkrankung (SD) und einer mit progressiver Erkrankung (PD)) wurde die Veränderung der Th1- und CD8+ TEMRA-Zellen im Laufe der Zeit seriell gemessen.

Die PR- und SD-Patienten zeigten eine Zunahme sowohl der Th1- als auch der CD8+ TEMRA-Zellen. Bemerkenswert ist, dass die SD- und PD-Patienten zu Beginn der Behandlung lymphopenisch waren und eine absolute Lymphozytenzahl von < 1.000 aufwiesen, was die Notwendigkeit eines minimalen Niveaus an Immunkompetenz unterstreicht. In-vitro-Daten zeigten, dass CPI-818 eine Th1-Verschiebung und eine Th2-Blockade in einer dosisabhängigen Weise auslöste, was die Wahl der 200-mg-Dosis unterstützte.

Dazu gehören eine Analyse von peripheren Blutproben von 12 gesunden Probanden, die in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von CPI-818 stimuliert wurden, sowie weitere Studien, die zeigten, dass CPI-818 die Th2-Zytokinproduktion von normalen CD4+- und Sezary-Zellen hemmte. Andere In-vitro-Studien zeigten, dass CPI-818 die Produktion der Zytokine Interleukin 4, 5 und 13 hemmte, die von Th2-Zellen produziert werden. Präklinische In-vivo-Studien an Mäusen mit transplantierten T-Zell-Lymphomen zeigten, dass CPI-818 zu einer Zunahme der Infiltration normaler CD8+ T-Zellen in den Tumor und zu einer Hemmung des Tumorwachstums führte.

Die Ergebnisse der Studien am Menschen und der präklinischen Studien deuten darauf hin, dass CPI-818 die Anti-Tumor-Immunität stärkt und damit einen potenziell neuen Ansatz für die Immuntherapie darstellt. Unabhängig von der ASH-Präsentation hat Corvus vor kurzem eine Studie mit CPI-818 bei Begleithunden mit natürlich auftretender, refraktärer atopischer Dermatitis begonnen. Die ersten Ergebnisse dieser Studie zeigen die potenzielle Wirksamkeit von CPI-818 bei dieser Krankheit: fünf von fünf behandelten Hunden sprachen innerhalb von 14 Tagen auf die Therapie an.