Legend Biotech Corporation gab bekannt, dass die Europäische Kommission CARVYKTI® (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel) für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom zugelassen hat, die mindestens eine vorherige Therapielinie mit einem Proteasom-Inhibitor (PI) und einem immunmodulatorischen Wirkstoff (IMiD) erhalten haben, bei der letzten Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben und refraktär gegenüber Lenalidomid sind. Die europäische Zulassung stützt sich auf die positiven Ergebnisse der CARTITUDE-4-Studie, die zeigte, dass CARVYKTI® zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu zwei Standardbehandlungsschemata, Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason (DPd), bei Erwachsenen mit rezidiviertem und Lenalidomid-refraktärem multiplem Myelom führte, die eine bis drei vorherige Therapielinien erhalten hatten. Der Antrag auf Typ-II-Abweichung wurde von Janssen-Cilag International N.V., einer Tochtergesellschaft von Janssen Biotech Inc., einem Unternehmen von Johnson & Johnson, dem Kooperationspartner von Legend Biotech für die Entwicklung und Vermarktung von CARVYKTI®, bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingereicht. Die EU-Zulassung folgt der Zulassung von CARVYKTI® durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) am 5. April für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapielinie, einschließlich eines PI und eines IMiD, erhalten haben und refraktär gegenüber Lenalidomid sind.
Nach der Behandlung mit CARVYKTI® traten CYTOKINE RELEASE SYNDROME (CRS) auf, darunter auch tödliche oder lebensbedrohliche Reaktionen. Unter den Patienten, die CARVYKTI® zur Behandlung von RRMM in den Studien CARTITUDE-1 & 4 (N=285) erhielten, traten CRS bei 84% (238/285) auf, einschließlich = Grad 3 CRS (ASCT 2019) bei 4% (11/285) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS, egal welchen Grades, betrug 7 Tage (Bereich: 1 bis 23 Tage). Das CRS bildete sich in 82% der Fälle mit einer medianen Dauer von 4 Tagen (Bereich: 1 bis 97 Tage) zurück. Zu den häufigsten Manifestationen von CRS bei allen Patienten zusammen (= 10%) gehörten Fieber (84%), Hypotonie (29%) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (11%). Zu den schwerwiegenden Ereignissen, die mit CRS in Verbindung gebracht werden können, gehören Pyrexie, hämophagozytische Lymphohistiozytose, respiratorisches Versagen, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Kapillarlecksyndrom sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien. CRS trat bei 78% der Patienten in CARTITUDE-4 (3% Grad 3 bis 4) und bei 95% der Patienten in CARTITUDE-1 (4% Grad 3 bis 4) auf. Identifizieren Sie CRS anhand des klinischen Bildes. Suchen Sie nach anderen Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie und behandeln Sie diese. Es wurde berichtet, dass CRS mit Befunden von HLH/MAS einhergeht, und die Physiologie der Syndrome kann sich überschneiden. HLH/MAS ist ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand. Bei Patienten mit fortschreitenden Symptomen von CRS oder refraktärem CRS trotz Behandlung sollten Sie nach Anzeichen von HLH/MAS suchen. Bitte beachten Sie Abschnitt 5.4; Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS). Stellen Sie sicher, dass mindestens zwei Dosen von Tocilizumab vor der Infusion von CARVYKTI® zur Verfügung stehen. Von den 285 Patienten, die CARVYKTI® in klinischen Studien erhielten, erhielten 53% (150/285) Patienten Tocilizumab; 35% (100/285) erhielten eine Einzeldosis, während 18% (50/285) mehr als eine Dosis Tocilizumab erhielten. Insgesamt erhielten 14% (39/285) der Patienten mindestens eine Dosis von Kortikosteroiden zur Behandlung von CRS. Überwachen Sie die Patienten mindestens 10 Tage lang täglich nach der CARVYKTI®-Infusion in einer REMS-zertifizierten medizinischen Einrichtung auf Anzeichen und Symptome von CRS. Überwachen Sie die Patienten mindestens 4 Wochen lang nach der Infusion auf Anzeichen oder Symptome von CRS. Bei den ersten Anzeichen von CRS leiten Sie sofort eine Behandlung mit unterstützender Pflege, Tocilizumab oder Tocilizumab und Kortikosteroiden ein. Raten Sie den Patienten, bei Anzeichen oder Symptomen eines CRS sofort einen Arzt aufzusuchen. NEUROLOGISCHE TOXIZITÄTEN, die schwer, lebensbedrohlich oder tödlich sein können, traten nach der Behandlung mit CARVYKTI® auf. Zu den neurologischen Toxizitäten gehörten ICANS, neurologische Toxizität mit Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, GBS, immunvermittelte Myelitis, periphere Neuropathien und Hirnnervenlähmungen. Beraten Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome dieser neurologischen Toxizitäten und über die verzögerte Natur des Auftretens einiger dieser Toxizitäten. Weisen Sie die Patienten an, bei Anzeichen oder Symptomen einer dieser neurologischen Vergiftungen sofort einen Arzt aufzusuchen, um weitere Untersuchungen und Behandlungen vornehmen zu lassen. Bei den Patienten, die CARVYKTI® in den Studien CARTITUDE-1 & 4 zur Behandlung von RRMM erhielten, traten bei 24% (69/285) eine oder mehrere neurologische Toxizitäten auf, darunter = Grad 3 bei 7% (19/285) der Patienten. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten betrug 10 Tage (Bereich: 1 bis 101), wobei 63/69 (91%) der Fälle bis zu 30 Tagen auftraten. Neurologische Toxizitäten klangen bei 72% (50/69) der Patienten ab, mit einer medianen Dauer bis zum Abklingen von 23 Tagen (Bereich: 1 bis 544). Von den Patienten, die Neurotoxizität entwickelten, entwickelten 96% (66/69) auch CRS. Zu den Subtypen der neurologischen Toxizitäten gehörten ICANS bei 13%, periphere Neuropathie bei 7%, Hirnnervenlähmung bei 7%, Parkinsonismus bei 3% und immunvermittelte Myelitis bei 0,4% der Patienten. Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS): Bei Patienten, die CARVYKTI® erhalten, kann es nach der Behandlung mit CARVYKTI® zu einem tödlichen oder lebensbedrohlichen ICANS kommen, einschließlich vor dem Auftreten von CRS, gleichzeitig mit CRS, nach dem Abklingen von CRS oder bei Fehlen von CRS. Unter den Patienten, die CARVYKTI® in den Studien CARTITUDE-1 & 4 erhielten, trat ICANS bei 13% (36/285) auf, darunter Grad =3 bei 2% (6/285) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von ICANS betrug 8 Tage (Bereich: 1 bis 28 Tage). Die ICANS bildete sich bei 30 von 36 (83%) der Patienten zurück, mit einer medianen Zeitspanne von 3 Tagen (Spanne: 1 bis 143 Tage). Die mediane Dauer der ICANS betrug 6 Tage (Spanne: 1 bis 1229 Tage) bei allen Patienten, einschließlich derjenigen, bei denen zum Zeitpunkt des Todes oder des Datenabbruchs noch neurologische Ereignisse auftraten. Von den Patienten mit ICANS hatten 97% (35/36) ein CRS. Bei 69% der Patienten trat das ICANS während des CRS auf, bei 14% der Patienten vor und nach dem CRS. Das immune Effektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) trat bei 7% der Patienten in CARTITUDE-4 (0,5% Grad 3) und bei 23% der Patienten in CARTITUDE-1 (3% Grad 3) auf. Zu den häufigsten =2% Manifestationen von ICANS gehörten Enzephalopathie (12%), Aphasie (4%), Kopfschmerzen (3%), motorische Funktionsstörungen (3%), Ataxie (2%) und Schlafstörungen (2%) [siehe Unerwünschte Wirkungen (6.1)]. Überwachen Sie die Patienten mindestens 10 Tage lang täglich nach der CARVYKTI®-Infusion in der REMS-zertifizierten medizinischen Einrichtung auf Anzeichen und Symptome von ICANS. Schließen Sie andere Ursachen für ICANS-Symptome aus. Überwachen Sie die Patienten mindestens 4 Wochen lang nach der Infusion auf Anzeichen oder Symptome von ICANS und behandeln Sie sie umgehend. Neurologische Toxizität sollte mit unterstützender Pflege und/oder Kortikosteroiden nach Bedarf behandelt werden [siehe Dosierung und Anwendung (2.3)].