Acumen Pharmaceuticals, Inc. hat auf der Alzheimeracos Association International Conference (AAIC) 2023, die vom 16. bis 20. Juli 2023 in Amsterdam und online stattfindet, positive Topline-Ergebnisse aus der Phase-1-INTERCEPT-AD-Studie mit ACU193, der ersten gegen AÃO gerichteten Antikörpertherapie im frühen Stadium von Alzheimer, vorgestellt. Die Topline-Ergebnisse zeigten, dass ACU193 im Allgemeinen gut verträglich war und ein überzeugendes Gesamtsicherheitsprofil aufwies. Damit wurde das primäre Ziel dieser ersten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-1-Studie an 60 Teilnehmern mit früher Alzheimer-Krankheit sowohl in einer als auch in mehreren Dosen erreicht. Die Dosisstufen waren 2, 10, 25 und 60 mg/kg für eine bis drei intravenös verabreichte Dosen. Eine Analyse der Veränderung der Amyloid-Plaque-Belastung, gemessen durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) SUVr, zeigte einen schnellen, dosisabhängigen mittleren Rückgang bei den höheren untersuchten Dosierungen (60 mg/kg alle 4 Wochen [Q4W] und 25 mg/kg alle 2 Wochen [Q2W]). Dieser Befund ist vergleichbar mit dem mittleren Rückgang der Amyloid-Plaques bei zugelassenen monoklonalen AÃ-Antikörpern zu ähnlichen Zeitpunkten in ihrer klinischen Entwicklung. Die Gesamtrate der Amyloid-bedingten Bildgebungsanomalien - Ödeme (ARIA-E) - betrug 10,4%, darunter ein Fall von symptomatischem ARIA-E (2,1%). Die pharmakokinetischen Ergebnisse in Serum und Liquor (CSF) zeigten eine statistisch signifikante Dosisproportionalität und unterstützen eine monatliche Dosierung von ACU193. Es wurde ein statistisch signifikanter, dosisabhängiger zentraler Targeteinsatz beobachtet, der durch den ACU193-AÃO-Komplex gemessen wurde, wodurch der erste entwickelte Targeteinsatz-Assay etabliert wurde, der spezifisch für einen AÃO-gerichteten Antikörper ist. Ein Modell der Expositions-Wirkungs-Beziehung (Emax) ergab eine nahezu maximale Zielansprache bei wiederholter Verabreichung von 25 mg/kg und 60 mg/kg. ACU193 zeigte eine schnelle, dosisabhängige, statistisch signifikante Reduktion der Amyloid-Plaques
Höhere Dosierungen von ACU193 (60 mg/kg Q4W und 25 mg/kg Q2W) zeigten eine statistisch signifikante Verringerung der Amyloid-Plaque-Last, wie sie durch Amyloid-PET nach 6-12 Wochen bestimmt wurde (vom Ausgangswert bis zum Endpunkt innerhalb der Kohorten (p = 0,01)). Dieses Ergebnis belegt, dass ACU193 im Gehirn aktiv ist. Â ACU193 war in allen Dosierungskohorten gut verträglich: ACU193 war in den Kohorten mit einmaliger (SAD) und mehrfacher (MAD) Verabreichung gut verträglich. Nach der Verabreichung von ACU193 wurden drei behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) beobachtet; alle wurden als nicht mit ACU193 in Verbindung stehend oder als unwahrscheinlich angesehen. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (UE) aus allen Dosisgruppen zusammen waren ARIA-E (10,4%), ARIA-H (Blutung) (8,3%), COVID-19 (6,3%), Überempfindlichkeit (6,3%), Bronchitis (4,2%), Kopfschmerzen (4,2%), Sturz (4,2%) und Post-LP-Syndrom (4,2%). Von den fünf Personen, die ARIA-E entwickelten, hatte nur eine Person damit verbundene klinische Symptome, was einer Gesamtrate von symptomatischen ARIA-E von 2,1% in der Studie entspricht. Bemerkenswert ist, dass keine APOE4-homozygoten Patienten ARIA-E aufwiesen (n=6 Behandelte). ACU193 zeigte eine konsistente dosisabhängige Pharmakokinetik (PK)
Sowohl in der SAD- als auch in der MAD-Kohorte der Studie wurden klare Hinweise auf eine Dosisbeziehung für die ACU193-Exposition beobachtet. Die PK im Serum war dosisabhängig, ohne dass es zu einer Akkumulation des Medikaments kam, und die PK im Liquor war dosis- und dosisregimenproportional. Die in allen Kohorten im Liquor nachgewiesenen Konzentrationen von ACU193 lagen über den im Liquor festgestellten endogenen AÃO-Spiegeln. Es wurden Hinweise auf eine behandlungsbedingte Immunogenität beobachtet; die Antikörper gegen das Medikament hatten durchweg einen niedrigen Titer und eine vorläufige Bewertung ergab keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Serum-PK. Diese Daten sprechen für eine monatliche Dosierung von ACU193. ACU193 zeigte eine dosisabhängige Bindung der toxischen AÃOs an das Ziel: Sowohl im SAD- als auch im MAD-Teil der Studie wurde ab 10 mg/kg ein statistisch signifikanter, dosisabhängiger Anstieg der Zielwirkung auf toxische AÃOs beobachtet, der mit den Konzentrationen des Medikaments im Liquor zusammenhing. Dies wurde mit einem neuartigen Assay zur Bestimmung der Konzentration des ACU193-AÃO-Komplexes im Liquor untersucht. Bemerkenswert ist, dass bei den höchsten untersuchten Dosen (25 mg/kg Q2W und 60 mg/kg Q4W) eine maximale Reaktion auf das Target Engagement erreicht wurde, wie in einem Expositions-Wirkungs-Beziehungsmodell (Emax) ermittelt wurde. Dies bedeutet, dass sich die ACU193-Konzentrationen bei diesen Dosen der Sättigung der AÃOs annäherten, was auf eine aktive Entfernung des Targets aus dem Gehirn schließen lässt. Sondierende Messungen möglicher akuter Wirkungen des Medikaments, einschließlich der Bewertung der kognitiven Fähigkeiten, die mit Hilfe einer computergestützten kognitiven Batterie ermittelt wurden, und der Veränderungen des zerebralen Blutflusses, die durch arterielles Spin-Labelling (ASL) mit Magnetresonanztomographie (Siemens MRI) bestimmt wurden, zeigten keine erkennbaren Auswirkungen der unmittelbaren Verabreichung von ACU193. Dies war aufgrund der kurzen Dauer und der geringen Stichprobengröße von INTERCEPT-AD nicht unerwartet. Während der Studie wurden zusätzliche Bioflüssigkeiten zur Bestimmung von Biomarkern für die nachgeschaltete Neurodegeneration gesammelt, deren Analysen derzeit durchgeführt werden. Diese Ergebnisse werden zu einem späteren Zeitpunkt vorgestellt. Es wird nicht erwartet, dass sie aufgrund der kurzen Dauer und der geringen Stichprobengröße der Studie signifikante Veränderungen zeigen. Zusätzlich zu den Topline-Ergebnissen präsentierte Acumen während der Featured Research Session auf der AAIC auch Daten, die die Ausgangscharakteristika der INTERCEPT-AD-Patienten sowie die Rekrutierungstechniken für die Studie beschreiben, mit denen Acumen eine vielfältige Population für die Studie rekrutieren konnte. Die vollständigen Ergebnisse der INTERCEPT-AD-Studie werden auf einem zukünftigen medizinischen Kongress vorgestellt und zur Veröffentlichung in einer von Experten begutachteten klinischen Zeitschrift eingereicht. Acumen plant, diese Ergebnisse mit den Aufsichtsbehörden zu besprechen, um die nächsten Schritte für die klinische Entwicklung von ACU193 festzulegen und einen Zeitplan für den Übergang zu einer klinischen Studie der Phase 2/3 zu bestimmen.