Stoke Therapeutics, Inc. gab neue Daten aus zwei offenen Phase 1/2a-Studien und zwei offenen Erweiterungsstudien (OLE) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren mit Dravet-Syndrom bekannt, die mit STK-001 behandelt wurden. Die Daten aus diesen Studien zeigen klinisch bedeutsame Wirkungen, darunter eine erhebliche und dauerhafte Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen und Verbesserungen bei verschiedenen kognitiven und Verhaltensmessungen, die das Potenzial für eine Krankheitsmodifikation unterstützen. Diese Verbesserungen wurden bei einer hochrefraktären Gruppe von Patienten beobachtet, die bereits die besten verfügbaren Medikamente gegen Krampfanfälle einnahmen. STK-001 wurde in den bisherigen Studien allgemein gut vertragen. Das Unternehmen gab außerdem bekannt, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die Freigabe erteilt hat, die es den Patienten erlaubt, drei Dosen von 70 mg zu erhalten, gefolgt von einer weiteren Dosis von 45 mg. Auf der Grundlage dieses Updates und dieser Daten plant das Unternehmen, sich mit den Zulassungsbehörden zu treffen, um eine Zulassungsstudie zu erörtern, die eine Anfangsdosis von 70 mg gefolgt von einer fortgesetzten Dosierung von 45 mg vorsieht. Die Phase 1/2a-Studien waren multizentrisch und umfassten Kinder und Jugendliche mit einer etablierten Diagnose des Dravet-Syndroms. Die Patienten, die an diesen Studien teilnahmen, waren hochgradig therapierefraktär und nahmen die besten verfügbaren Medikamente gegen Krampfanfälle ein: 85% der Patienten nahmen mindestens drei und 54% mindestens vier Medikamente zur Anfallskontrolle ein. Die Hälfte der Patienten in den Studien nahm gleichzeitig Fenfluramin ein. Neue Daten aus einer kombinierten Analyse von 19 klinisch auswertbaren Patienten, die mit einer, zwei oder drei Dosen von 70 mg behandelt wurden, zeigten eine erhebliche Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Vergleich zum Ausgangswert nach 3 Monaten und nach 6 Monaten nach der letzten Dosis, einem von mehreren sekundären Endpunkten in jeder Studie. Offene Verlängerungsstudien: Dauerhafte Verringerung der Anfälle und klinisch bedeutsame Verbesserungen bei mehreren Messgrößen für Kognition und Verhalten über 12 Monate bei fortgesetzter Dosierung von 30mg und 45mg Berechtigte Patienten, die die Behandlung in den Phase 1/2a Studien abgeschlossen hatten, setzten die Behandlung mit STK-001 in einer der beiden OLEs fort. Zum Zeitpunkt der Analyse hatten sich 92% (68/74) der in Frage kommenden Patienten in die OLEs eingeschrieben und 84% (57/68) blieben in den Studien. Während des gesamten Behandlungsverlaufs wurde eine dauerhafte Verringerung der Krampfanfallshäufigkeit beobachtet. In diese Analyse wurden nur Patienten einbezogen, die in den Phase-1/2a-Studien mehr als 30 mg STK-001 erhalten hatten und dann die Behandlung mit STK-001 (30 mg oder 45 mg) alle vier Monate in den OLEs fortsetzten. Klinisch bedeutsame Verbesserungen von der Ausgangssituation bis zu 12 Monaten wurden bei mehreren Messgrößen für Kognition und Verhalten beobachtet, einschließlich mehrerer Unterbereiche der Vineland Adaptive Behavior Scale (VINELAND-3). Diese Verbesserungen stehen in krassem Gegensatz zu den Daten einer kürzlich durchgeführten Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf, aus der hervorging, dass Patienten mit Dravet-Syndrom im Durchschnitt keine bedeutsame Verbesserung der Häufigkeit von Krampfanfällen erfuhren und im Vergleich zu neurotypischen Gleichaltrigen immer größere Lücken in Kognition und Verhalten aufwiesen, trotz der Behandlung mit den besten verfügbaren Medikamenten gegen Krampfanfälle. Wichtige Ergebnisse zur Sicherheit:
Zum Zeitpunkt der Analysen waren 81 Patienten mit STK-001 behandelt worden. Die Ergebnisse zur Sicherheit sind im Folgenden zusammengefasst. STK-001 war in den Phase 1/2a- und OLE-Studien im Allgemeinen gut verträglich. In den Studien der Phase 1/2a: Bei 30% (24/81) der Patienten trat ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) auf, das mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stand. Die häufigsten waren Erhöhungen des Liquorproteins und verfahrensbedingtes Erbrechen. 22% (18/81) der Patienten hatten eine behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkung. Diese Ereignisse wurden als nicht mit dem Studienmedikament in Verbindung stehend eingestuft, mit Ausnahme des zuvor gemeldeten Falls eines Patienten, bei dem es zu vermuteten unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen (SUSARs) kam. Bei den OLEs wurde eine größere Inzidenz von erhöhten Liquorproteinen beobachtet. 74% (50/68) der Patienten in den OLEs hatten mindestens 1 Liquorproteinwert >50 mg/dL. Bei diesen Patienten wurden keine klinischen Manifestationen beobachtet.
Über alle Studien hinweg brach ein Patient die Behandlung aufgrund des Studienmedikaments ab. Wie bereits berichtet, brach dieser Patient die Behandlung in der OLE aufgrund eines erhöhten Liquorproteins ab.