Revelation Biosciences Inc. gab statistisch signifikante Ergebnisse in einem validierten präklinischen Modell für akute und chronische Nierenerkrankungen bekannt. Diese mechanistischen Biomarker-Daten unterstützen den potenziellen klinischen Nutzen von REVTx-300, der bereits am 18. November 2022 bekannt gegeben wurde. In diesem validierten präklinischen Modell führte die Verabreichung von REVTx-300 zu einer signifikanten Reduzierung des zirkulierenden transformierenden Wachstumsfaktors-ß (TGF-ß) in einer dosisabhängigen Weise im Vergleich zur positiven Kontrollgruppe.

Darüber hinaus erhöhte REVTx-300 in allen Gruppen signifikant und dosisabhängig das zirkulierende entzündungshemmende Interleukin-10 (IL-10), Hepcidin und das neutrophile Gelatinase-assoziierte Lipocalin (NGAL) im Vergleich zur positiven Kontrollgruppe (das Modell der unilateralen Ureterobstruktion (UUO), siehe unten). TGF-ß ist ein wichtiger Treiber der Fibrogenese und trägt durch die übermäßige Produktion von extrazellulärer Matrix direkt zur Ablagerung von Kollagen bei. IL-10 wird als entzündungshemmendes Zytokin charakterisiert, da es die Bildung von pro-inflammatorischen Mediatoren reduzieren kann.

Hepcidin und NGAL sequestrieren Eisen, um eisenvermittelte reaktive Sauerstoffgewebeschäden zu verhindern. Es gab keine signifikanten Anstiege bei den Entzündungsmarkern. Diese Ergebnisse liefern mechanistische Beweise für den Rückgang der Fibrose, der im UUO-Modell als Reaktion auf die Behandlung mit REVTx-300 beobachtet wurde.

Revelation plant, die Veröffentlichung der vollständigen Ergebnisse im Laufe des Jahres 2023 anzustreben. Revelation hat ursprünglich positive Ergebnisse aus dem präklinischen Modell der akuten Nierenverletzung (AKI) und der chronischen Nierenerkrankung (CKD) veröffentlicht. Eine zusätzliche Analyse, die am 18. November 2022 bekannt gegeben wurde, ergab, dass die Behandlung mit REVTx-300 die Kollagenneubildung (Fibrose) in der Nierenrinde in den Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant verringerte (42,1% (p < 0,05) bzw. 56,7% (p < 0,05)).

Die Verringerung der Kollagenneubildung wurde für jede Behandlungsgruppe im Vergleich zur UUO-Kontrollgruppe nach Korrektur um die normalen Kollagenwerte der Scheinkontrolle berechnet. Fibrose oder die Bildung von Narbengewebe ist der letzte, gemeinsame Weg vieler Krankheiten, die verheerende Auswirkungen haben können, darunter akute Nierenschäden, chronische Nierenschäden, nichtalkoholische Steatohepatitis, Myokarditis und Krebs. Revelation beabsichtigt, den potenziellen entzündungshemmenden und antifibrotischen Nutzen von PHAD weiter zu untersuchen, einschließlich seiner Wirkung auf die NLRP3-vermittelte Inflammasom-Aktivierung in Tiermodellen für AKI, CKD, nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) und Krebs.

Über die präklinische Studie mit REVTx-300: Das Modell der unilateralen Ureterobstruktion (UUO) eignet sich für die Untersuchung der entzündungshemmenden und antifibrotischen Wirkungen potenzieller neuer Therapien für akute und chronische Nierenerkrankungen, da die vollständige Ureterobstruktion einer Niere zu einer erheblichen Entzündung und anschließenden Fibrose der betroffenen Niere über einen Zeitraum von 7 Tagen führt. Die vorliegende Studie bestand aus 6 Gruppen mit den folgenden Ergebnissen zur Fibrose der Nierenrinde, die durch den Nachweis von Kollagenablagerungen anhand von mit Picosiriusrot gefärbten histologischen Schnitten in drei verschiedenen Entnahmetiefen gemessen wurde. Die Tiere der Gruppe 1 wurden ohne UUO operiert (Sham) und erhielten nur das Vehikel (Kollagenablagerung: 2,36 ± 0,44%).

Die Tiere der Gruppe 2 wurden mit UUO operiert und erhielten nur das Vehikel (Kollagenablagerung: 4,88 ± 0,51%). Die Tiere der Gruppe 3 wurden an der UUO operiert und erhielten SB-525334, einen bekannten TGF-ß-Inhibitor der Fibrose (neue Kollagenablagerung: 3,02 ± 0,37%, 75% Reduktion gegenüber Gruppe 2 - Sham, p < 0,05). Die Tiere der Gruppe 4 wurden mit UUO operiert und erhielten 0,1 mg/kg REVTx-300 (neue Kollagenablagerungen: 4,96 ± 0,95 %, 1% Reduktion vs. Gruppe 2 - Sham).

Die Tiere der Gruppe 5 wurden mit UUO operiert und erhielten 0,3 mg/kg REVTx-300 (neue Kollagenablagerungen: 3,82 ± 0,91 %, 42 % Reduktion gegenüber Gruppe 2 u Sham, p < 0,05). Die Tiere der Gruppe 6 wurden mit UUO operiert und erhielten 0,9 mg/kg REVTx-300 (neue Kollagenablagerung: 3,45 ± 0,54%, 57% Reduktion gegenüber Gruppe 2 u Sham, p < 0,05). Über REVTx-300: REVTx-300 ist eine firmeneigene Formulierung für die systemische Verabreichung von PHAD und wird als potenzielle Therapie für die Behandlung von akuten und chronischen Organerkrankungen einschließlich chronischer Nierenerkrankungen (CKD), akuter Nierenschädigung (AKI), Myokarditis und nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) entwickelt.

Die chronische Erkrankung eines Organs, die auf eine chronische Entzündung und anschließende Fibrose zurückzuführen ist, folgt einem Muster der fortwährenden und kontinuierlichen Zerstörung lebender funktioneller Zellen und des anschließenden Ersatzes durch das nicht-funktionelle Protein Kollagen, was zu Fibrose (Narbengewebe) führt (Wilson). Die Entstehung der Fibrose und das anschließende Absterben des Organs werden durch die ständigen Entzündungsprozesse und reaktiven Sauerstoffspezies im Zusammenhang mit der angeborenen Immunreaktion angetrieben. Revelation ist der Ansicht, dass die Umlenkung der angeborenen Immunreaktion mit REVTx-300 von einem entzündungsfördernden Zustand in einen entzündungshemmenden (schützenden) Zustand die angeborene Immunreaktion wieder ins Gleichgewicht bringen kann, um die fortschreitende Zerstörung und Vernarbung des Organgewebes zu verlangsamen oder zu stoppen, so dass der Heilungsprozess stattfinden kann.

Revelation plant den Beginn klinischer Studien im Jahr 2023.