XORTX Therapeutics Inc. gab neue Proof-of-Concept-Daten bekannt, die in einer zweiten Studie die Wirksamkeit der Hemmung der Xanthinoxidase (oXOIo) durch die firmeneigene orale Oxypurinol-Formulierung XORLOTM in einem Mausmodell von ADPKD belegen. Diese Studie für das XRx-008-Programm bei ADPKD wurde in dem unabhängigen Labor von Dr. Charles Edelstein an der Universität von Colorado durchgeführt. Diese neuen experimentellen Daten reproduzieren das Ergebnis, über das auf der Tagung der American Society of Nephrology Anfang November 2022 berichtet wurde, und liefern weitere neue Beweise dafür, dass XOI, das durch die firmeneigene Formulierung von Oxypurinol in Dosen erzeugt wird, die beim Menschen als moderat bis niedrig gelten würden, die Expansion der Nieren bei ADPKD wirksam hemmt.

Diese Studie wurde konzipiert, um mehrere Schlüsselaspekte der polyzystischen Nierenerkrankung (oPKDo) zu untersuchen: Ob Xanthinoxidase (XO) im RC/RC-Mausmodell der polyzystischen Nierenerkrankung (oPKDo), einem Modell für menschliche ADPKD, exprimiert wird. Wie sich erhöhte zirkulierende Harnsäurekonzentrationen im kardiovaskulären System auf das Nierengewicht, das Herz, den Entzündungsstatus und die Fibrose auswirken. Wie die Hemmung von XO durch die XORTX-eigene XRx-008-Formulierung von Oxypurinol, XORLOTM, das Gesamtvolumen der Niere, die Zystenentstehung und die Wachstumsrate der Zysten abschwächt.

Die Analyse der Beweise ist noch nicht abgeschlossen, aber die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass: 1/Der Purin-Stoffwechsel ist wesentlich und signifikant erhöht - was durch eine erhöhte Expression von XO im Nierengewebe und eine erhöhte Aktivität des Enzyms im ADPKD-Gewebe angezeigt wird; 2/Wenn die zirkulierende Serumharnsäure in ADPKD-Mausmodellen erhöht ist, kommt es zu einer begleitenden Zunahme des Nierenvolumens und einer verringerten Filterkapazität; und 3/Die XRx-008-Formulierung von Oxypurinol, XORLOTM, dämpft den mit chronisch erhöhter Harnsäure verbundenen Schädigungsmechanismus. Über Hyperurikämie und das Gesamtnierenvolumen (TKV) bei ADPKD: Bei Menschen mit ADPKD gilt die Vergrößerung der Nieren als wichtiges Maß für die Diagnose und das Fortschreiten der Krankheit. Das kontinuierliche Wachstum der Nierenzysten führt zu einem exponentiellen Wachstum des Gesamtnierenvolumens (oTKVo), das von Gewebeschäden und Fibrose begleitet wird und schließlich zu einem Funktionsverlust und damit zu Nierenversagen führt.

Mehrere klinische Studien berichten1, dass eine hohe chronische Serumharnsäure (Hyperurikämie) bei ADPKD im mittleren bis späten Stadium häufig vorhanden ist Riviera2, Mejias3, Helal4 und Han5, wobei einige dieser Studien die Serumharnsäurekonzentration mit einem erhöhten Gesamtnierenvolumen korrelieren. Helal et al. kommt zu dem Schluss, dass nach Anpassung an Alter, Geschlecht und Kreatinin-Clearance ein Anstieg des TKV um 5,8 % für jeden Anstieg der Harnsäure um 1 mg/dL zu verzeichnen war (p < 0,01)4. Die Verhandlungen mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (oFDAo), der Europäischen Arzneimittelagentur und Health Canada haben einen Präzedenzfall für die Verwendung eines recht wahrscheinlichen Surrogat-Biomarkers (TKV) für eine beschleunigte Zulassung nach einer Zwischenanalyse geschaffen, wobei die vollständige Zulassung vom Erfolg eines akzeptierten klinischen Endpunkts abhängt (z.B., 30%ige Abnahme der eGFR bis zum Abschluss der Studie)7. In den letzten Jahren hat die FDA das Gesamtnierenvolumen als zulassungsfähigen Endpunkt qualifiziert und Therapeutika, die nachweislich in der Lage sind, die Zunahme des Nierenvolumens zu verlangsamen, können für eine beschleunigte Marktzulassung in Frage kommen5. Über das Maus-RC/RC-Modell der polyzystischen Nierenerkrankung: Im Jahr 2012 haben Katharina Hopp et al.

ein neues genetisches Mausmodell beschrieben - die Pkd1RC/RC-Maus8,9. Die Pkd1RC/RC-Maus entwickelt eine langsam fortschreitende polyzystische Nierenerkrankung mit embryonaler Zystenbildung, vorhandenen zystischen Läsionen in der Leber und verlängerten primären Zilien in den Sammelkanälen. Der langsam fortschreitende Charakter der Krankheit in diesem Modell sowie die klinische Relevanz der eingeführten Mutation machen es besonders interessant für die Untersuchung der ADPKD. Seine Gültigkeit als präklinisches Modell für Studien zur Wirksamkeit von ADPKD-Medikamenten wurde durch die Beobachtung einer positiven Wirkung von Tolvaptan in diesem Modell weiter untermauert.