Pratteln, Schweiz, 1. März 2021 - Santhera Pharmaceuticals (SIX: 
SANN) gibt positive Ergebnisse der Phase-1b-Dosis-Eskalationsstudie mit 
Lonodelestat, einem potenten Inhibitor der humanen neutrophilen Elastase 
(hNE), bei Patienten mit Mukoviszidose (CF) bekannt. 
 
   Lonodelestat, ein wirksamer und selektiver Peptidinhibitor der humanen 
neutrophilen Elastase (hNE), wird derzeit für die Behandlung der 
Mukoviszidose (CF) entwickelt. Neutrophile Elastase ist ein Enzym, das 
mit Gewebeentzündungen assoziiert ist und zur Schädigung des 
Lungengewebes bei Mukoviszidose und verschiedenen anderen 
Lungenerkrankungen führt. Daten aus früheren Phase-1a-Studien 
haben gezeigt, dass die Inhalation einer Einzeldosis von Lonodelestat zu 
hohen Wirkstoffkonzentrationen im Sputum führen kann, woraus eine 
effektive hNE-Hemmung resultiert [1, 2]. 
 
   Die doppelblinde, Placebo-kontrollierte Dosis-Eskalationsstudie der 
Phase 1b bei Patienten mit Mukoviszidose beurteilte die Sicherheit, 
Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oral 
inhalierten, mehrfachen täglichen Dosen von Lonodelestat über 
bis zu vier Wochen (clinicaltrials.gov id: NCT03748199). Zusätzlich 
untersuchte diese Studie den Wirkmechanismus von Lonodelestat durch 
Messung der Aktivität von hNE, einem Entzündungs-Biomarker zur 
Überwachung des Krankheitsverlaufs bei CF. Santhera dankt der 
Cystic Fibrosis Foundation (CFF) für die finanzielle 
Unterstützung bei der Durchführung der 
Unbedenklichkeitsstudien der Phasen 1a und 1b mit Lonodelestat. 
 
   Insgesamt 32 Patienten wurden in vier Kohorten zu je acht Patienten 
randomisiert und erhielten Lonodelestat beginnend mit 80 mg einmal 
täglich (QD), 80 mg zweimal täglich (BID), 160 mg QD, jeweils 
verabreicht über 15 Tage, gefolgt von einer letzten Kohorte mit 40 
mg QD verabreicht über 28 Tage. Diese letzte Dosis wurde 
gewählt, nachdem bei einigen Patienten, die mit den höchsten 
Dosen (80 mg BID und 160 mg QD) behandelt wurden, ein Effekt auf das 
forcierte Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) beobachtet wurde. In 
allen vier Kohorten und über alle Behandlungsdauern hinweg zeigte 
Lonodelestat eine gute Verträglichkeit und es wurden keine 
schwerwiegenden Nebenwirkungen (SAEs oder AEs Grad 3 oder höher) 
von den Patienten vermeldet. Die Ergebnisse zeigten eine lineare 
Dosis-Wirkungs-Beziehung über den Dosisbereich von 40 mg bis 160 mg, 
wobei keine Akkumulation im Plasma oder Sputum auftrat. In allen 
Kohorten wurde nach der Inhalation eine vorübergehende, nahezu 
vollständige Hemmung der Elastase-Aktivität beobachtet. 
Darüber hinaus entwickelte sich bei einigen Patienten in der 40 
mg-QD-Kohorte im Laufe der 28-tägigen Inhalation des Medikaments 
allmählich ein konstantes Niveau einer nahezu vollständigen 
Hemmung. Die Ergebnisse aus den Analysen der Sicherheit und die 
bestätigte Wirkung auf den hNE-Biomarker durch Lonodelestat sind 
sehr ermutigend für die weitere Entwicklung bei Mukoviszidose und 
anderen entzündlichen Lungenerkrankungen und haben ein 
verträgliches Dosierungsschema etabliert. Die Erkenntnisse aus 
dieser Studie werden in das Design zukünftiger Studien einfliessen. 
 
 
   "Diese Studie liefert vielversprechende Daten zur Sicherheit von 
Lonodelestat und seinem Potenzial zur Elastase-Hemmung bei Mukoviszidose 
und möglicherweise anderen chronisch entzündlichen 
Lungenerkrankungen, bei denen Neutrophile eine bedeutende Rolle im 
Krankheitsprozess spielen", sagte Marcus Mall, MD, Professor und 
Klinikdirektor der Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie, 
Immunologie und Intensivmedizin an der 
Charité-Universitätsmedizin Berlin. "Obschon sich das 
Behandlungsspektrum für Patienten mit Mukoviszidose in den letzten 
Jahren durch die Zulassung neuer Medikamente verändert hat, besteht 
immer noch ein medizinischer Bedarf an Medikamenten wie Lonodelestat, 
die die chronische Entzündung und Schädigung von Lungengewebe, 
und somit letztendlich auch die Verschlechterung des Krankheitsbildes, 
hemmen. Lonodelestat könnte eine neue Behandlungsmöglichkeit 
für Mukoviszidose-Patienten darstellen, und ich bin sehr gespannt 
auf dessen zukünftige Entwicklung und die nächste Studie." 
 
   "Wir sind sehr erfreut über diese Studienergebnisse. Sie 
stützen die Hypothese, dass Lonodelestat Eigenschaften besitzt, die 
den zugrundeliegenden Entzündungsprozessen entgegenwirken, und 
deuten auf eine gute Verträglichkeit der Behandlung bei Patienten 
mit CF hin. Erstmals konnte der Nachweis einer vollständigen 
Hemmung der neutrophilen Elastase, nach Verabreichung über eine 
längere Behandlungsdauer durch lokale Inhalation, erbracht werden. 
Wir möchten uns bei den Patienten, den Prüfärzten und 
ihren Studienteams für die Teilnahme an dieser Studie bedanken", 
sagte Dario Eklund, CEO von Santhera. "Nach zusätzlichen Analysen 
der Studienergebnisse werden wir das weitere klinische 
Entwicklungsprogramm optimieren, um Lonodelestat für die Behandlung 
von CF voranzutreiben. Parallel dazu verfolgen wir proaktiv 
Kooperationen mit Partnern, um das Potenzial von Lonodelestat bei 
anderen Lungenkrankheiten zu prüfen und zu nutzen." 
 
   Literaturverweise: 
 
   [1] Sellier Kessler O et al. Effect of POL6014, a potent and selective 
inhaled neutrophil elastase inhibitor, in a rat model of lung neutrophil 
activation. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197: A2988 
https://www.globenewswire.com/Tracker?data=eJgU6qi4BR3T7tNzSC_PeprHY88k0rSNHFl-FQ5JxHQHnp7JvJ60q8S5gU12kC4y3JBhv05T0S8U7H1D6IsrNJMk9AOBIUEN635WAt3kGsJGqrt_jXch9K8-FcaC8Vv1b9vYcefct5JU0lcFNh6cpFZxUdT21unTb0YwcgXOuzgooOPHSvUE5xsxGVBf6gz_RXSZcQFB7unKL7FisBfzVQNVDYfg22WXPdt3FY2IkMI= 
 
 
   [2] Lagente V et al. A novel protein epitope mimetic (PEM) neutrophil 
elastase (NE) inhibitor, POL6014, inhibits human NE-Induced acute lung 
injury in mice. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: A5668 
https://www.globenewswire.com/Tracker?data=eJgU6qi4BR3T7tNzSC_PeprHY88k0rSNHFl-FQ5JxHQN5ZfJcDfaVp0Wgr_Gl6AhxpiRdSHwCaAyh545FJIOkJ_OkpOcKPCACM80z_fl2xbD4vqhtG-9b_WKd4tXtO76YH3JZDKQge8RYYRGJJgwDRupBfS9P1VwAp_c710mKNlYY-erLDaKZ_LmMeKWBsTq0zpzW2HLOCnODvBEPqLCXnnL2pwKnxdpqPLXJtoXB9Q= 
 
 
   [3] Barth P et al. Single dose escalation studies with inhaled POL6014, 
a potent novel selective reversible inhibitor of human neutrophil 
elastase, in healthy volunteers and subjects with cystic fibrosis. J 
Cyst Fibros 2020 
https://www.globenewswire.com/Tracker?data=jD2j-Jg9GBzvpAYpZFg43AKp58ggOu-wjVdSJg5tW-6iE2EI7apd4CLQ3WNwpQqhydGAezFq3SgFtwqpQq8tLK4yPyS0WmCxblRS65_IV7gv_e6D0lCakECmb9ThVY08 
; 19: 299-304 
 
   Über Lonodelestat 
 
   Lonodelestat (früher bekannt als POL6014), ein hochwirksamer und 
selektiver Peptidinhibitor der humanen neutrophilen Elastase (hNE), ist 
in Entwicklung zur Behandlung von Mukoviszidose. Santhera erhielt die 
weltweiten, exklusiven Rechte, Lonodelestat in CF und anderen 
Krankheiten zu entwickeln und zu vermarkten, von der Polyphor AG. In 
präklinischen Studien zeigte Lonodelestat Wirksamkeit in 
Tiermodellen, welche auf Aktivierung von Neutrophilen im Lungengewebe 
beruhen, und bei Tiermodellen akuter Lungenschädigung (ALI, [1, 2]. 
Aktuell verfügbare klinische Daten zeigten, dass Einzel- und 
Mehrfachdosen (Phase 1b) von Lonodelestat bei Inhalation über den 
optimierten eFlow(R)-Vernebler (PARI Pharma GmbH) zu hohen 
Wirkstoffkonzentrationen in der Lunge führen können, was im 
Sputum von Patienten zu einer Hemmung von hNE führt, einem mit 
Entzündungen von Lungengewebe assoziierten Enzym [3]. Die 
Phase-1b-Studie bestätigt des Weiteren die Verträglichkeit von 
Lonodelestat nach einer Behandlungsdauer von bis zu vier Wochen bei 
Patienten mit CF. Lonodelestat könnte auch einen Therapieansatz 
bieten für eine Reihe von neutrophilen Lungenerkrankungen mit hohem 
medizinischem Bedarf, wie Non-CF-Bronchiektasie (NCFB), 
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD), chronisch obstruktive 
Lungenerkrankung (COPD), akutes Atemnotsyndrom (ARDS) oder primäre 
ziliäre Dyskinesie (PCD). Lonodelestat hat in der EU den 
Orphan-Drug-Status (ODD) für die Behandlung von CF sowie für 
AATD und PCD in der EU und den USA. 
 
   Über Mukoviszidose 
 
   Mukoviszidose (CF) ist eine seltene, erbliche, lebensbedrohliche, 
fortschreitende Krankheit, von der etwa 70.000 Patienten in den USA und 
Europa betroffen sind. Sie ist durch eine anhaltende Lungeninfektion und 
chronische Entzündung gekennzeichnet, wodurch die Fähigkeit zu 
atmen im Laufe der Zeit eingeschränkt wird. Aktivierte oder 
nekrotische Neutrophile setzen in der Lunge humane neutrophile Elastase 
(hNE) frei, die Schäden an strukturellen, zellulären und 
löslichen Komponenten der pulmonalen Mikroumgebung verursacht. Hohe 
hNE-Konzentrationen spielen eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie 
der Mukoviszidose und korrelieren mit dem Schweregrad der Erkrankung, 
gemessen an funktionellen Lungenparametern. Es wird erwartet, dass eine 
Hemmung von hNE die Schädigung des Lungengewebes stoppt oder 
verlangsamt und dazu beitragen kann, die allgemeine Lebensqualität 
von Menschen mit CF zu verbessern. 
 
   Über Santhera 
 
   Santhera Pharmaceuticals (SIX: SANN), ein Schweizer 
Spezialitätenpharmaunternehmen, ist auf die Entwicklung und 
Vermarktung innovativer Medikamente für seltene neuromuskuläre 
und pulmonale Erkrankungen mit hohem medizinischem Bedarf fokussiert. 
Santhera hat eine weltweite Exklusivlizenz für alle Indikationen 
für Vamorolone, ein first-in-class dissoziatives Steroid mit 
neuartigem Wirkmechanismus, welches derzeit in einer Zulassungsstudie 
bei Patienten mit DMD als Alternative zu Standard-Kortikosteroiden 
getestet wird. Die klinische Pipeline umfasst auch Lonodelestat

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