Nuvalent, Inc. gab die ersten Daten aus dem Phase-1-Dosis-Eskalationsteil seiner laufenden klinischen Phase-1/2-Studie ARROS-1 mit NVL-520 für Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und anderen soliden Tumoren bekannt. Diese Daten werden in der Plenarsitzung "New Drugs on the Horizon" auf dem 34. EORTC-NCI-AACR (ENA) Symposium in Barcelona, Spanien, vorgestellt. NVL-520 ist ein neuartiger ROS1-selektiver Hemmstoff, der das Gehirn durchdringt. Er wurde mit dem Ziel entwickelt, die klinischen Herausforderungen der aufkommenden Therapieresistenz, der unerwünschten Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem (ZNS) und der Hirnmetastasen zu überwinden, die den Einsatz der derzeit verfügbaren ROS1-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) einschränken können.

Bis zum 1. September 2022 wurden 35 Probanden in den Phase-1-Teil der ARROS-1-Studie aufgenommen. Die Behandlung mit NVL-520 in fünf untersuchten Dosisstufen von 25 mg einmal täglich (QD) bis 125 mg QD führte zu Expositionen oberhalb aller angestrebten Wirksamkeitsschwellen. Bis zum vorläufigen Stichtag am 13. September 2022 wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs), behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), behandlungsbedingter Schwindel oder unerwünschte Ereignisse, die zu einer Reduktion oder einem Abbruch der Behandlung führten, beobachtet.

Vorläufige Aktivitätsdaten zum Stichtag lagen von 21 stark vorbehandelten, für ein Ansprechen geeigneten NSCLC-Patienten vor, von denen bei 48% (10/21) ein partielles Ansprechen beobachtet wurde. Um die wichtigsten Zielcharakteristika von NVL-520 zu bewerten, wurde die Aktivität in folgenden Untergruppen untersucht: Patienten mit ROS1 G2032R-Mutationen (objektive Ansprechrate (ORR) 78%, 7/9); Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen (ORR 73%, 8/11); die am stärksten vorbehandelten Patienten, die zwei oder mehr frühere ROS1-TKIs und eine oder mehrere frühere Chemotherapielinien erhalten hatten (ORR 53%, 9/17); und Patienten, die zuvor mit Lorlatinib oder Repotrectinib behandelt worden waren (ORR 50%, 9/18). Zum Stichtag der vorläufigen Daten setzten 76% (16/21) der Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, die Behandlung mit NVL-520 fort.

Die Rekrutierung für den Phase-1-Teil der Studie läuft noch. NVL-520 wird derzeit im Rahmen der laufenden klinischen Phase-1/2-Studie ARROS-1 untersucht, einer ersten Studie von NVL-520 bei Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren am Menschen. In den Phase-1-Dosiseskalationsteil werden ROS1-positive NSCLC-Patienten aufgenommen, die zuvor mindestens einen ROS1-TKI erhalten haben, oder Patienten mit anderen ROS1-positiven soliden Tumoren, die zuvor behandelt wurden.

Der Phase-1-Teil der Studie ist darauf ausgelegt, die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit von NVL-520 zu untersuchen. Weitere Ziele sind die Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), die Charakterisierung des pharmakokinetischen Profils und die Bewertung der vorläufigen Anti-Tumor-Aktivität. Zum 1. September 2022 waren 35 Probanden in den Phase-1-Teil der ARROS-1-Studie aufgenommen worden, von denen 34 Patienten ROS1-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) hatten und 51% (18/35) eine Vorgeschichte mit ZNS-Metastasen aufwiesen. Die Patientenpopulation war stark vorbehandelt: 77% (27/35) hatten drei oder mehr vorangegangene Therapielinien gegen Krebs erhalten; 71% (25/35) hatten zwei oder mehr vorangegangene ROS1-TKI und eine oder mehrere Chemotherapielinien erhalten; und 80% (28/35) hatten einen anderen ROS1-TKI als Crizotinib oder Entrectinib erhalten, darunter Lorlatinib (57%, 20/35) oder Repotrectinib (34%, 12/35).

Die vorläufige Sicherheit und Pharmakokinetik von NVL-520 wurde zum Stichtag des 13. September 2022 bewertet. Die Patienten wurden in fünf Dosis-Kohorten von 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg oder 125 mg einmal täglich mit NVL-520 behandelt. NVL-520 zeigte eine Exposition oberhalb aller Ziel-Wirkungsschwellen (ROS1-Wildtyp und ROS1 G2032R sowohl in der Peripherie als auch im ZNS).

Es wurden eine günstige Pharmakokinetik und eine geringe PK-Variabilität innerhalb der Patientenkohorte beobachtet, wobei die Exposition mit zunehmender Dosis und Halbwertszeit zunahm, was für eine einmal tägliche Verabreichung spricht. Ein günstiges vorläufiges Sicherheitsprofil wurde bei der Behandlung mit NVL-520 bei den 35 Patienten in der Dosis-Eskalationsphase von ARROS-1 beobachtet, was auf das Potenzial für ein hochgradig ROS1-selektives, TRK-sparendes Design hinweist. Bis zum Stichtag der vorläufigen Daten gab es keine DLTs, keine behandlungsbedingten SAEs, keinen behandlungsbedingten Schwindel und keine unerwünschten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion oder zum Absetzen von NVL-520 führten.

Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren geringfügig und überschaubar. Das günstige vorläufige Sicherheitsprofil ermöglichte das Erreichen von Expositionsniveaus, die deutlich über den Zielschwellenwerten für ROS1 und ROS1-Resistenzvarianten sowohl im ZNS als auch in der Peripherie lagen. Bisher wurde die maximal verträgliche Dosis noch nicht erreicht, und die Phase 1 zur Bestimmung des RP2D ist noch nicht abgeschlossen.