Novartis gab positive, längerfristige Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ASC4FIRST mit Scemblix (Asciminib) bekannt, die eine überdurchschnittlich hohe molekulare Ansprechrate (MMR) in Woche 96 zeigen. In der Studie wurde die MMR-Rate von Scemblix mit den von den Prüfärzten ausgewählten Standard-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib) und mit Imatinib allein bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) bei der Auswertung in Woche 96 verglichen, den wichtigsten sekundären Endpunkten der Studie. Die längerfristigen Ergebnisse zeigten einen zunehmenden Unterschied in der MMR-Rate von Scemblix vs.

SoC, vs. Imatinib und vs. 2G TKIs (Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib).

Die Ergebnisse wurden auf der 66 American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition (ASH) vorgestellt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2,2 Jahre für Scemblix und die vom Prüfarzt ausgewählten SoC-TKIs. Mehr als 22% mehr Patienten, die mit einmal täglichem Scemblix behandelt wurden, erreichten in Woche 96 eine MMR im Vergleich zu allen

alle vom Prüfarzt ausgewählten SoC-TKI, und fast 30% mehr Patienten erreichten in Woche 96 eine MMR im Vergleich zu Imatinib allein. Die MMR-Rate von Scemblix war um 15,1% (95% KI: 2,3, 28,0; nicht durch die Null gekreuzt) höher als bei den

2G-TKIs (72% vs. 56,9%). Patienten, die mit Scemblix behandelt wurden, erreichten auch höhere Raten molekularer Reaktionen (MR4 und MR4.5) im Vergleich zu den vom Prüfarzt ausgewählten SoC-TKIs.

Das Sicherheitsprofil von Scemblix war nach 96 Wochen konsistent mit dem 4-Jahres-Follow-up der Phase-III-Studie ASCEMBL, wobei bisher keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet wurden. Für Scemblix wurden weniger SARs des Grades =3 und weniger Dosisanpassungen zur Bewältigung von SARs gemeldet, und die Zahl der Abbrüche aufgrund von SARs war bei Scemblix um mehr als 50% niedriger als bei Imatinib und den 2G-TKIs.

Die häufigsten Nebenwirkungen (=15%) waren Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schmerzen des Bewegungsapparats und Hautausschlag. Novartis präsentierte auf dem ASH auch Zwischenergebnisse der Phase-II-Studie ASC2ESCALATE zur Dosiseskalation sowohl in der Zweitlinienbehandlung (2L) als auch bei neu diagnostizierter Ph+ CML-CP. In der Analyse der 2L-Patienten in Woche 24 (n=28) zeigte Scemblix MMR-Raten von 42,9% und tiefe molekulare Reaktionen (MR4 25% und MR4,5 10,7%) bei einem konsistenten Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil.

Die häufigsten Nebenwirkungen (>15%) waren Übelkeit, Bluthochdruck und Erbrechen. Scemblix wurde kürzlich in den USA im beschleunigten Verfahren für die Behandlung von neu diagnostizierten Erwachsenen mit Ph+ CML-CP zugelassen, was zusammen mit der Zulassung für bereits behandelte erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP die Population der für Scemblix in Frage kommenden Patienten um das Vierfache erweitert. Darüber hinaus hat das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) seine Leitlinien für die klinische Praxis in der Onkologie (NCCN Guidelines) für die Behandlung von CML aktualisiert und empfiehlt Asciminib als Kategorie 1 ?

bevorzugte Behandlung für neu diagnostizierte Ph+ CML-CP und für alle Risikokategorien. ASC4FIRST (NCT04971226) ist eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Kopf-an-Kopf-Studie zur Verabreichung von Scemblix 80 mg QD im Vergleich zu IS-TKIs der ersten oder zweiten Generation (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) bei 405 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP.

Die Studie erreichte beide primären Endpunkte, wobei Scemblix in Woche 48 im Vergleich zu den vom Prüfarzt ausgewählten SoC-TKIs (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib) (67,7% vs. 49,0%) und Imatinib allein (69,3% vs. 40,2%) überlegene MMR-Raten aufwies.

40,2%) sowie den sekundären, nicht beeinflussbaren Endpunkt für die 2G-TKI-Schicht von (66% vs. 57,8%). Die Studie läuft weiter und es sind weitere Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit geplant. ASC2ESCALATE (NCT05384587) ist eine multizentrische, einarmige Phase-II-Dosis-Eskalationsstudie mit oralem Scemblix 80 mg QD sowohl in der Zweitlinienbehandlung (2L) als auch bei neu diagnostizierter (1L) Ph+ CML-CP in den USA.

Während Scemblix bereits für alle Therapielinien zugelassen ist, ist dies die erste prospektive Studie zur Bewertung von Asciminib in der 2L-Behandlung und einer Dosis-Eskalationsstrategie von Asciminib als 2L- und 1L-Behandlung für Patienten mit CML-CP, die die molekularen Meilensteine nicht erreichen. Der Anteil der Patienten, die in der 2L-Behandlung eine MMR nach 12 Monaten erreichen, wird als primärer Endpunkt gemessen. Die Studie läuft weiter und hat die Rekrutierung von 196 Patienten (100 Patienten in 2L, 96 Patienten in 1L) abgeschlossen.

Scemblix ist die erste CML-Behandlung, die speziell auf die ABL-Myristoyltasche abzielt (in der wissenschaftlichen Literatur als STAMP-Inhibitor bezeichnet). Andere derzeit zugelassene CML-Behandlungen sind TKIs, die auf die ATP-Bindungsstelle abzielen (ATP-kompetitiv). In den USA wurde Scemblix im beschleunigten Verfahren für die Behandlung neu diagnostizierter Erwachsener mit Ph+ CML-CP zugelassen und ist auch für bereits behandelte erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP zugelassen.

Außerhalb der USA ist es in mehr als 75 Ländern, einschließlich der EU, für die Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP zugelassen, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden. In einigen Ländern, darunter die USA, ist Scemblix auch für Patienten mit Ph+ CML-CP mit der T315I-Mutation zugelassen. Scemblix wird in mehreren Behandlungslinien für Ph+ CML-CP untersucht, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination.