Neurocrine Biosciences, Inc. und Diurnal Ltd. präsentierten auf der Jahrestagung der Endocrine Society, ENDO 2024, Informationen aus ihrer Neuroendokrinologie-Pipeline, darunter auch die soeben im The New England Journal of Medicine veröffentlichten primären Daten der CAHtalyst? Phase-3-Zulassungsstudien von Crinecerfont bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit kongenitaler adrenaler Hyperplasie (CAH) aufgrund eines 21-Hydroxylase-Mangels. Darüber hinaus präsentierte Neurocrine Biosciences CAHtalog?

Registry Daten zu den negativen Auswirkungen hoher Glukokortikoiddosen und zum natürlichen Verlauf bei pädiatrischen und erwachsenen CAH-Patienten sowie Daten zu krankheits- und GC-bedingten Komorbiditäten bei CAH-Patienten. CAHtalystTM Daten der Phase 3 bei Kindern und Erwachsenen: In einer mündlichen Präsentation am 1. Juni präsentierte Richard Auchus, M.D, Professor für Pharmakologie und Innere Medizin, Abteilung für Stoffwechsel, Endokrinologie und Diabetes an der Universität von Michigan, die Daten der Phase 3 von CAHtalyst für Erwachsene vor, die zeigen, dass die Studie ihre primären und wichtigen sekundären Endpunkte erreicht hat. 63% der mit Crinecerfont behandelten Teilnehmer erreichten in Woche 24 eine Reduzierung der GC-Dosis auf den physiologischen Bereich (= 11mg/m2/Tag) bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Androstendion-Kontrolle, verglichen mit nur 18% der Teilnehmer der Placebo-Kontrolle. Die Daten wurden in einer Online-Ausgabe von The New England Journal of Medicine veröffentlicht und werden in einer zukünftigen Printausgabe der Zeitschrift erscheinen.

In einer Posterpräsentation am 2. Juni stellte Kyriakie Sarafoglou, M.D., Professorin, Abteilung für Pädiatrie und Abteilung für experimentelle und klinische Pharmakologie, Abteilungen für Endokrinologie und Genetik & Stoffwechsel, an der Universität von Minnesota, präsentierte CAHtalyst Phase-3-Daten für die Pädiatrie, die zeigen, dass die Studie ihre primären und wichtigen sekundären Endpunkte erreicht hat und gut vertragen wurde. 29,9 % der Crinecerfont-Teilnehmer erreichten in Woche 28 eine Reduzierung der GC-Dosierung auf einen physiologischen Bereich (=11mg/m2/Tag), während die Androgenkontrolle aufrechterhalten wurde, gegenüber 0 % der Placebo-Teilnehmer (Poster #SUN-441). Die Daten wurden in einer Online-Ausgabe von The New England Journal of Medicine veröffentlicht und werden in einer zukünftigen Printausgabe der Zeitschrift erscheinen. CAHtalogTM-Register?Negative Auswirkungen einer supraphysiologischen Dosierung bei Patienten mit CAH: Eine praxisnahe Studie untersuchte die Auswirkungen hoher GC-Dosen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die in das CAHtalog-Register aufgenommen wurden. Dabei wurden die Schwankungen der GC-Dosis und des Androstendions im Laufe der Zeit sowie die Beziehung zwischen einer höheren GC-Dosis und negativen klinischen Ergebnissen bei Patienten mit CAH hervorgehoben (Poster #SUN-685).

Die Ergebnisse umfassen: Von 44 pädiatrischen Patienten erhielten 12 (27,3%) eine hohe GC-Dosis (>15 mg/m2/Tag), die mit folgenden Faktoren verbunden war Vorzeitiger Anstieg der Adipositas ab einem Alter von ~2 Jahren (das übliche Alter liegt bei ~6 Jahren); frühe Wachstumsbeschleunigung, die auf ein fortgeschrittenes Knochenalter zurückzuführen ist, gefolgt von einem stumpfen pubertären Wachstum. Bei 69 Patienten (45 pädiatrische, 34 erwachsene und 10 in beiden Gruppen) mit verfügbaren Daten zu Begleiterkrankungen traten hypertensive Erkrankungen und metabolische Komplikationen bei hohen gegenüber niedrigen GC-Dosen signifikant häufiger auf::Bei pädiatrischen Patienten war Kleinwuchs bei hoher gegenüber niedriger GC-Dosis häufiger. Bei 40 Patienten (27 pädiatrische, 14 erwachsene und 1 in beiden Gruppen) mit = 3 übereinstimmenden GC- und Androstendion-Datensätzen gab es bei 92% = 1 Veränderung des Gesundheitszustands während des medianen 7-jährigen Beobachtungszeitraums:Eine höhere GC-Dosis mit Androstendion < obere Grenze der Norm (ULN) war der häufigste Gesundheitszustand, der beim ersten aufgezeichneten Datenpunkt beobachtet wurde (48 %), wobei nur 3 % diesen Gesundheitszustand während des gesamten Beobachtungszeitraums beibehielten; obwohl 22 % der Patienten eine niedrigere GC und Androstendion aufwiesen; Zu den Einschränkungen gehörten das Fehlen eines zeitlichen Zusammenhangs, Schwankungen im Beobachtungszeitraum und in der Anzahl der Datensätze pro Patient sowie der Zeitpunkt der Blutabnahme.

CAHtalogTM Registry?Natural History of CAH: Die Ergebnisse einer Längsschnittstudie wurden anhand der medizinischen Aufzeichnungen des CAHtalog-Registers vorgestellt und gaben einen Einblick in den natürlichen Verlauf der klassischen CAH, einschließlich der Größen- und Gewichtstrends, die über pädiatrische und erwachsene Patientengruppen hinweg zu beobachten sind (Poster# SUN-417). Es wurden die Daten von 42 pädiatrischen Patienten (55% weiblich) und 32 erwachsenen Patienten (72% weiblich) analysiert, die in das Register aufgenommen wurden. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 9 Jahre bei pädiatrischen Patienten und 13 Jahre bei Erwachsenen.

Die Ergebnisse umfassen: Pädiatrische Patienten hatten eine frühe Wachstumsbeschleunigung, gefolgt von einem stumpfen pubertären Wachstum. Dieser Trend war bei Frauen ausgeprägter, wobei die durchschnittliche Körpergröße im Alter von 4 bis 10 Jahren im Allgemeinen über der 90. Perzentile lag, im Alter von 13 bis 17 Jahren jedoch unter die 50. Das durchschnittliche Verhältnis von Knochenalter zu chronologischem Alter war bei Frauen im Alter von 5 Jahren und bei Männern im Alter von 7 Jahren am höchsten.

Der mittlere Body-Mass-Index (BMI) für das Alter überstieg durchweg die 85. Perzentile (d.h. Übergewicht oder Fettleibigkeit) bei Männern im Alter von = 5 Jahren und Frauen im Alter von = 6 Jahren. In allen Altersgruppen der Erwachsenen beider Geschlechter erfüllte der mittlere BMI den Schwellenwert für Übergewicht (= 25 kg/m2) oder Fettleibigkeit (= 30 kg/m2). 83% der weiblichen Patienten (alle Altersgruppen) und 100% der männlichen Patienten hatten einen BMI = 25 kg/m2; 74% der weiblichen Patienten und 33% der männlichen Patienten hatten einen BMI = 30 kg/m2.

Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Müdigkeit, Akne und Hyperlipidämie waren insbesondere bei den Erwachsenen weit verbreitet. Bei den Erwachsenen war die Komorbidität Adipositas (68%) weiter verbreitet als in der Allgemeinbevölkerung (42%). Die Analyse dieser realen Daten verdeutlicht die Grenzen der derzeitigen konventionellen GC-Therapien, die in der Regel supraphysiologische Dosen erfordern, um den Androgenüberschuss in der Nebenniere in den Griff zu bekommen.

Die hohen Raten von Komorbiditäten im Zusammenhang mit der GC-Behandlung und dem Androgenüberschuss weisen auf die Herausforderungen hin, die die derzeitigen GC-Behandlungen mit sich bringen, wenn es darum geht, die Androgenkontrolle aufrechtzuerhalten, ohne unerwünschte Wirkungen zu verursachen. Kohortenanalyse auf der Grundlage von Leistungsansprüchen - Krankheits- und GC-bedingte Komorbiditäten bei CAH: Es wurde eine retrospektive Kohortenstudie durchgeführt, in der Versicherungsansprüche aus den Jahren 2020-2022 in den kommerziellen und Medicaid-Datenbanken von Merative MarketScan analysiert wurden (Poster #SUN-437). Die Häufigkeit von Komorbiditäten, die mit einem Nebennieren-Androgen-Überschuss und/oder einer supraphysiologischen GC-Dosierung zusammenhängen, wurde anhand von ICD-10-Codes (International Classification of Diseases, 10th Revision) erfasst.

Der Abgleich zwischen der CAH-Kohorte und der Allgemeinbevölkerung (GenPop) erfolgte auf der Grundlage von Alter, Geschlecht, Kostenträger, Region und Einschreibedauer in einem Verhältnis von 1:5 (CAH:GenPop). Im Vergleich zu GenPop wiesen CAH-Patienten eine signifikant höhere Rate an mehreren chronischen Erkrankungen auf, die sowohl mit einem Überschuss an adrenalen Androgenen als auch mit supraphysiologischen GC-Dosen zusammenhängen, darunter Kleinwuchs, Angststörungen und Diabetes. Die wichtigsten Komorbiditäten bei Erwachsenen mit CAH im Vergleich zu GenPop: Angststörungen (34% versus 26%); Müdigkeit (27% versus 18%); Depression (26% versus 19%); Fettleibigkeit (23% versus 13%); Hirsutismus/übermäßiges Haar (nur bei Frauen) (11% versus 1%).

Die wichtigsten Komorbiditäten bei pädiatrischen Patienten mit CAH im Vergleich zu GenPop:Adipositas?14% versus 5%; Müdigkeit?13% versus 6%; Angststörungen?12% versus 8%; Hirsutismus/übermäßiges Haar (nur bei Frauen)?11% versus 1%; Akne?10% versus 6%.