Moderna und Merck geben bekannt, dass mRNA-4157 (V940) in Kombination mit KEYTRUDA eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des fernmetastasenfreien Überlebens bei Patienten mit Hochrisiko-Melanom im Stadium III/IV nach vollständiger Resektion gegenüber KEYTRUDA gezeigt hat

Moderna, Inc. und Merck gaben die Ergebnisse der randomisierten Phase-2b-Studie KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 bekannt, einer klinischen Studie zur Untersuchung von mRNA-4157 (V940), einer individualisierten Neoantigen-Therapie (INT), in Kombination mit KEYTRUDA, der Anti-PD-1-Therapie von Merck, bei Patienten mit reseziertem Hochrisiko-Melanom (Stadium III/IV). In der gesamten Intention-to-Treat-Population (ITT) zeigte die adjuvante Behandlung mit mRNA-4157 (V940) in Kombination mit KEYTRUDA im Vergleich zu KEYTRUDA allein eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des DMFS, eines wichtigen sekundären Endpunkts der Studie, und verringerte das Risiko der Entwicklung von Fernmetastasen oder des Todes um 65% (HR=0,347 [95% CI, 0,145-0,828]); einseitiger p-Wert=0,0063). Der sekundäre Endpunkt DMFS, definiert als die Zeit von der ersten Dosis KEYTRUDA bis zum ersten Fernrezidiv oder Tod aus beliebiger Ursache, wurde für statistische Tests im Anschluss an den positiven primären Endpunkt des rezidivfreien Überlebens (RFS) vordefiniert.

Diese bahnbrechenden Daten werden zum ersten Mal am 5. Juni 2023 um 17:00 Uhr ET während einer mündlichen Abstract-Sitzung auf der Jahrestagung 2023 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt (Abstract #LBA9503). Auf der Grundlage der Daten von KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 haben die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) mRNA-4157 (V940) in Kombination mit KEYTRUDA den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation) bzw. den Status eines prioritären Arzneimittels (PRIME) für die adjuvante Behandlung von Patienten mit Hochrisiko-Melanom nach vollständiger Resektion gewährt. Die Unternehmen kündigten kürzlich die erste Präsentation des primären Endpunkts der Studie, RFS, aus der Phase-2-Studie KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 im April 2023 auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) an.

Die in KEYNOTE-942 mit mRNA-4157 (V940) gemeldeten unerwünschten Ereignisse entsprachen denen, die zuvor in einer klinischen Studie der Phase 1 beobachtet wurden. Das Sicherheitsprofil von KEYTRUDA stimmte mit den Ergebnissen früherer Studien überein. Die Anzahl der Patienten, die über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3 berichteten, war in den beiden Studienarmen ähnlich (25% bzw. 18%).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades, die entweder auf mRNA-4157 (V940) oder auf die Kombination von mRNA-4157 (V940) und KEYTRUDA zurückgeführt wurden, waren Müdigkeit (60,6%), Schmerzen an der Injektionsstelle (55,8%) und Schüttelfrost (50,0%). Es wurden auch Daten aus einer explorativen Subgruppenanalyse von KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 (Abstract #LBA9515) vorgestellt, in der die minimale Resterkrankung (MRD) durch zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als Biomarker für RFS bei resezierten Hochrisiko-Melanompatienten, die mit mRNA-4157 (V940) in Kombination mit KEYTRUDA behandelt wurden, untersucht wurde. Für die ctDNA-Bewertungen wurden Tumor-Kernbiopsien und dazu passende Vollblutproben einer Ganz-Exom-Sequenzierung unterzogen, um patientenspezifische somatische Varianten zu identifizieren.

Der personalisierte Amplikon-basierte Next-Generation-Sequencing-Assay von NeoGenomics (RaDaR®) wurde verwendet, um bis zu 48 Varianten auszuwählen, die sich am besten für den MRD-Nachweis und die Analyse von ctDNA in Basisplasmaproben eignen. Die ctDNA-auswertbare Population (n=125) in beiden Studienarmen war repräsentativ für die gesamte ITT-Population (n=157). Die Mehrheit der ctDNA-auswertbaren Patienten war bei Studienbeginn ctDNA-negativ (88,0%, n=110/125), verglichen mit ctDNA-positiven Patienten bei Studienbeginn (12,0%, n=15/125).

Bei ctDNA-negativen Patienten zu Studienbeginn war das RFS mit mRNA-4157 (V940) in Kombination mit KEYTRUDA (n=77) höher als mit der KEYTRUDA-Monotherapie (n=33), was einer 78%igen Verringerung von Wiederauftreten oder Tod entspricht (HR=0,225 [95% CI 0,095-0,531]). Ein ähnlicher Trend wurde bei ctDNA-positiven Patienten (n=13 für den Kombinationsarm; n=2 für KEYTRUDA allein) zu Studienbeginn beobachtet. Allerdings schränkt der geringe Stichprobenumfang der ctDNA-Untergruppen die Interpretation dieser Ergebnisse ein.

Der Zusammenhang zwischen MRD-Mustern und der Wirkung der Behandlung mit mRNA-4157 (V940) wird in geplanten Studien weiter untersucht. mRNA-4157 (V940) ist eine neuartige, auf Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) basierende individualisierte Neoantigen-Therapie1, die aus einer einzigen synthetischen mRNA besteht, die für bis zu 34 Neoantigene kodiert und auf der Grundlage der einzigartigen Mutationssignatur der DNA-Sequenz des Tumors des Patienten entwickelt und hergestellt wird. Nach der Verabreichung in den Körper werden die algorithmisch abgeleiteten und RNA-kodierten Neoantigen-Sequenzen endogen übersetzt und durchlaufen die natürliche zelluläre Antigenverarbeitung und -präsentation, einen Schlüsselschritt der adaptiven Immunität.

Individualisierte Neoantigen-Therapien zielen darauf ab, das Immunsystem zu aktivieren, so dass ein Patient eine Antitumorreaktion erzeugen kann, die spezifisch auf seine Tumormutationssignatur abgestimmt ist. mRNA-4157 (V940) soll eine Immunreaktion stimulieren, indem es spezifische T-Zell-Reaktionen auf der Grundlage der einzigartigen Mutationssignatur des Tumors eines Patienten erzeugt. KEYTRUDA ist eine Immuntherapie, die die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems steigert, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen.

Ausgehend von frühen klinischen Studien könnte die Kombination von mRNA-4157 (V940) mit KEYTRUDA möglicherweise einen zusätzlichen Nutzen bringen und die T-Zellen-vermittelte Zerstörung von Tumorzellen verstärken.