Moderna, Inc. gab Fortschritte in seinem Portfolio von mRNA-Programmen bekannt, die auf dem jährlichen F&E-Tag des Unternehmens vorgestellt wurden. mRNA Therapeutics Rare Diseases: Proof-of-Concept-Studien Propionsäureanämie: Die Propionsäureanämie (PA) ist eine seltene und schwere Stoffwechselstörung. PA ist gekennzeichnet durch einen Mangel an Propionyl-CoA-Carboxylase, einem Enzym, das am Abbau von Proteinen, bestimmten Fettsäuren und anderen Substanzen beteiligt ist.

Dieser Mangel führt zu einer Anhäufung toxischer Verbindungen, die schwerwiegende Gesundheitsprobleme wie wiederholte Episoden lebensbedrohlicher Stoffwechselkrisen und Schäden am Gehirn, Nervensystem und Herz verursachen können. Es gibt keine zugelassene pharmakologische Therapie für PA. Modernas mRNA-Therapie für PA, mRNA-3927, kodiert für zwei Proteine, die dem Körper helfen können, das fehlende Enzym herzustellen, das bei PA-Patienten nicht vorhanden ist.

In die klinische Phase 1/2-Studie Paramount, die die Sicherheit und Pharmakologie von mRNA-3927 untersucht, werden derzeit PA-Patienten aufgenommen. In der Studie wurden mehrere wichtige Meilensteine erreicht. Mehr als 120 wiederholte intravenöse Dosen wurden an 10 Patienten verabreicht.

Bislang ist mRNA-3927 in den getesteten Dosen gut verträglich. Bislang gab es keine dosislimitierende Toxizität, keine sicherheitsbedingten Abbrüche oder arzneimittelbedingte schwerwiegende unerwünschte Sicherheitsereignisse. Bei drei der zehn Studienteilnehmer wurde die Behandlung über ein Jahr fortgesetzt.

Alle in Frage kommenden Teilnehmer haben sich entschieden, die Behandlung fortzusetzen und an der Open Label Extension Study teilzunehmen. PA ist gekennzeichnet durch wiederkehrende lebensbedrohliche metabolische Dekompensationsereignisse (MDEs), d.h. klinische Krisen, die durch eine Anhäufung toxischer Stoffwechselprodukte entstehen. Aufgrund der objektiven und krankheitsdefinierenden Natur von MDEs haben die Aufsichtsbehörden erste Unterstützung für MDEs als klinisch bedeutsamen, bevorzugten primären klinischen Endpunkt für die Entwicklung gewährt.

Die vorläufigen Daten zeigen, dass die Anzahl der MDEs nach der Behandlung mit mRNA-3927 abgenommen hat. Die Studie wird mit der Erprobung der nächsten Dosisstufe (0,6 mg/kg IV alle zwei Wochen) fortgesetzt. Glykogenspeicherkrankheit 1a: Die Glykogenspeicherkrankheit 1a (GSD1a) ist eine seltene, vererbte Stoffwechselstörung.

GSD1a wird durch einen Mangel eines Enzyms namens Glukose-6-Phosphatase (G6Pase-?) verursacht. G6Pase-? ist entscheidend für die Freisetzung von Glukose im Blut und wird zur Aufrechterhaltung eines normalen Blutzuckerspiegels benötigt.

Bei Patienten mit GSD1a kann es zu lebensbedrohlichen Ereignissen kommen, wenn ihr Blutzuckerspiegel zu niedrig ist. Außerdem kann es bei ihnen zu langfristigen Leberkomplikationen kommen, möglicherweise auch zu Krebs. Es gibt keine zugelassenen pharmakologischen Therapien für GSD1a.

Kleine Kinder mit GSD1a müssen nachts über eine Sonde ernährt werden und benötigen lebenslang regelmäßige Blutzuckerkontrollen. Dabei müssen sie sich strikt an eine spezielle Diät halten, die häufige Fütterungen (alle 4-6 Stunden) und ungekochte oder modifizierte Maisstärke vorsieht. Die Pflege von GSD1a-Patienten stellt eine erhebliche Belastung für die Familienmitglieder dar. Die Teilnehmer an der Phase 1/2 Ba1ance-Studie von Moderna, in der ein GSD1a-Therapiekandidat, mRNA-3745, untersucht wird, wurden dosiert.

Diese Studie ist die erste, die die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakologie einer intravenösen Einzeldosis von mRNA-3745 bei erwachsenen Teilnehmern mit GSD1a untersucht. Die ersten Daten zur Sicherheit und Pharmakodynamik sind konsistent und ermutigend. Bei zwei Patienten wurde die intravenöse Infusion von mRNA-3745 bisher gut vertragen und zeigte eine Verlängerung der Fastendauer und eine Normalisierung des Glukosespiegels während des Fastens.

Die Aufnahme in die Studie und die Sicherheitsbewertungen werden fortgesetzt, erste Daten werden für 2023 erwartet. Methylmalonsäureanämie: PA und Methylmalonsäureanämie (MMA) haben eine ähnliche Biologie und Krankheitspathologie (Mangel eines Enzyms im Propionatweg) mit anschließender Akkumulation toxischer Metaboliten. MMA ist eine seltene genetische Erkrankung mit erheblicher Morbidität und Mortalität, die durch einen Mangel an einem Enzym namens Methylmalonyl-CoA-Mutase (MUT) verursacht wird.

MMA betrifft vor allem Kinder, und es gibt keine zugelassene pharmakologische Therapie. Zu den langfristigen Komplikationen von MMA können Probleme mit der neurokognitiven Funktion, ein langsameres Wachstum sowie Herz-, Nieren- und Blutprobleme gehören. Die ersten beiden Patientengruppen sind vollständig in die Landmark-Studie von Moderna aufgenommen worden, eine klinische Studie der Phase 1/2 zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakologie von mRNA-3705 für MMA. mRNA-3705 soll den Körper anweisen, die fehlenden oder dysfunktionalen Proteine, die MMA verursachen, wiederherzustellen.

Moderna rekrutiert derzeit Teilnehmer in Großbritannien, Kanada und den USA. Erste Daten aus der Studie werden bis 2023 erwartet. Auf der Grundlage der Daten und Erkenntnisse aus dem Programm für seltene Krankheiten gibt Moderna einen neuen Entwicklungskandidaten, mRNA-3139, für den Mangel an Ornithintranscarbamylase (OTC) bekannt. mRNA-3139 verwendet dieselben Lipid-Nanopartikel (LNP) wie das GSD1a-Programm von Moderna und ist der sechste Kandidat des Unternehmens für eine seltene Krankheit.

OTC-Mangel ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch ein vollständiges oder teilweises Fehlen des OTC-Enzyms gekennzeichnet ist und zu einer Ammoniakansammlung im Blut führt. Das klinische Bild des OTC-Mangels ist sehr heterogen, wobei schwerere Symptome wie Krampfanfälle, eine vergrößerte Leber und Atembeschwerden auftreten können. Bei schwereren oder nicht ansprechenden Fällen, die zu Leberversagen führen, kann die Behandlung eine Lebertransplantation umfassen.

Impfstoffe gegen Atemwegserkrankungen COVID-19 Booster Moderna hat zwei Impfstoffbooster auf den Markt gebracht, um den unterschiedlichen Bedürfnissen der größten Märkte gerecht zu werden: mRNA-1273.214 und mRNA-1273.222. mRNA-1273.214 ist ein bivalenter COVID-19 Booster-Impfstoff, der sowohl gegen den ursprünglichen Stamm von SARS-CoV-2 als auch gegen die bedenkliche Omicron-Variante (BA.1) wirkt. Klinische Studien haben gezeigt, dass dieser Auffrischungsimpfstoff die Immunreaktion gegen die neueren Omicron-Stämme (BA.4 und BA.5) verstärkt.

Die Ergebnisse waren unabhängig vom vorherigen Infektionsstatus oder Alter ähnlich. Moderna entwickelte mRNA-1273.222 in Übereinstimmung mit den Vorgaben der US-FDA, um einen Auffrischungsimpfstoff gegen die Omicron-Varianten BA.4 und BA.5 in Kombination mit mRNA-1273 zu entwickeln. Eine klinische Studie der Phase 2/3 für mRNA-1273.222 ist derzeit im Gange und vollständig rekrutiert.

Moderna hat die Herstellung von COVID-19-Boostern schnell hochgefahren und im August mit der Auslieferung von Dosen begonnen. Impfstoffprogramm gegen saisonale Grippe: Die saisonal auftretende Grippe verursacht Erkrankungen der Atemwege und stellt eine erhebliche Belastung für die Gesundheitssysteme dar. Weltweit führt das Influenzavirus jährlich zu 3 bis 5 Millionen schweren Erkrankungen und 290.000 bis 650.000 grippebedingten Todesfällen in den Atemwegen. Etwa 8 % der US-Bevölkerung leiden jedes Jahr an Grippesymptomen, 140.000 bis 710.000 Menschen werden ins Krankenhaus eingeliefert und 12.000 bis 52.000 sterben pro Jahr.

mRNA-1010 ist ein Impfstoffkandidat, der für die Hämagglutinin (HA)-Glykoproteine der vier Influenzastämme kodiert, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur Grippeprävention empfohlen werden. HA ist ein wichtiges Oberflächenglykoprotein der Influenza, das als wichtiges Ziel für einen breiten Schutz gegen Influenza gilt und das primäre Ziel der derzeit verfügbaren Influenza-Impfstoffe ist.