MEI Pharma, Inc. und Kyowa Kirin Co., Ltd. gaben die Veröffentlichung von Daten aus der klinischen Phase-1b-Studie mit Zandelisib, einem oral verabreichten Phosphatidylinositol-3-Kinase-Delta-Inhibitor, bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) B-Zell-Malignom in The Lancet Oncology bekannt. Die veröffentlichten Daten zeigen, dass ein intermittierendes Dosierungsschema von Zandelisib im Vergleich zu einem kontinuierlichen täglichen Dosierungsschema zu einem geringeren kumulativen Risiko von unerwünschten Ereignissen des Grades 3 oder schlimmer führt, ohne dass die Wirksamkeit beeinträchtigt wird. Die Publikation mit dem Titel "Zandelisib mit kontinuierlicher oder intermittierender Dosierung als Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Malignom: eine multizentrische Phase 1b-Studie zur Dosis-Eskalation und Dosis-Expansion bei Erstpatienten" ist auf der Website der Zeitschrift verfügbar.

Bei der Phase-1b-Studie (NCT02914938) handelt es sich um eine offene Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie zur Untersuchung von Zandelisib bei Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen. In dem Manuskript wird über insgesamt 97 Patienten berichtet, darunter 31 Patienten in der Dosis-Eskalationsphase, in der 60 mg einmal täglich als empfohlene Phase-2-Dosis festgelegt wurde. In der Studie wurde Zandelisib bei 56 Patienten als Monotherapie und bei 41 Patienten in Kombination mit Rituximab untersucht.

Zandelisib wurde entweder in einer kontinuierlichen Dosierung von 60 mg einmal täglich (n=38) oder in einer intermittierenden Dosierung von 60 mg einmal täglich für die ersten beiden 28-tägigen Zyklen verabreicht, gefolgt von der intermittierenden Dosierung von 60 mg einmal täglich an den Tagen 1-7 in Zyklus =3 (n=59). Im ersten Teil der Studie zur Dosisfindung für die Monotherapie wurden bei den untersuchten Dosierungen von 60 mg, 120 mg und 180 mg, die täglich kontinuierlich verabreicht wurden, keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, und die Anti-Tumor-Aktivität war bei allen Dosierungen ähnlich. Bei einer medianen Behandlungsdauer von 10,4 Monaten bzw. 15,2 Monaten traten in der Gruppe mit kontinuierlicher bzw. intermittierender Verabreichung weniger häufig unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder schlechter auf als in der Gruppe mit kontinuierlicher Verabreichung.

So traten beispielsweise Durchfall oder Kolitis des Grades 3 bei 8% bzw. 24% und Lungeninfektion oder Lungenentzündung des Grades 3 bei 2% bzw. 16% der Patienten in der Gruppe mit intermittierender Dosierung gegenüber der Gruppe mit kontinuierlicher Dosierung auf. AST- oder ALT-Erhöhungen des Grades 3 oder schlimmer (5%) und Hautausschlag (5%) waren bei beiden Dosierungsschemata ungewöhnlich. In der Gruppe mit kontinuierlicher Dosierung bestand weiterhin ein erhöhtes Risiko für Durchfall oder Kolitis des Grades 3, während das Risiko in der Gruppe mit intermittierender Dosierung nach der Umstellung auf die intermittierende Dosierung im Laufe der Zeit abnahm.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,9 Monaten in der Gruppe mit kontinuierlicher Verabreichung und 15,7 Monaten (95% CI 6-5-33-9) in der Gruppe mit intermittierender Verabreichung betrug die kumulative Inzidenz von unerwünschten Ereignissen des Grades 3 oder schlechter in der Gruppe mit kontinuierlicher Verabreichung 45% und in der Gruppe mit intermittierender Verabreichung 20%. Die intermittierende Dosierung zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit wie die kontinuierliche Dosierung. Bei Patienten mit indolenten B-Zell-Malignomen (follikuläres Lymphom, chronische lymphatische Leukämie oder kleines lymphatisches Lymphom und Marginalzonen-Lymphom) wurde eine objektive Gesamtansprechrate von 87% erreicht.

Die veröffentlichten Ergebnisse der Phase 1b zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zandelisib 60 mg einmal täglich in einem intermittierenden Dosierungsschema rechtfertigten die Einleitung der laufenden globalen Phase-2-Studien TIDAL und Phase-3-Studien COASTAL, in denen Zandelisib allein bzw. in Kombination mit Rituximab untersucht wird.