MEI Pharma, Inc. und Kyowa Kirin Co., Ltd. haben nach einem kürzlichen Treffen mit der U.S. Food Drug Administration (FDA) ein Update gegeben, um das Streben nach einer Marktzulassung für Zandelisib, einen Phosphatidylinositol-3-Kinase (“PI3K”) Hemmstoffkandidaten, über den beschleunigten Zulassungsweg gemäß 21 CFR Part 314.500, Subpart H, basierend auf den Daten der einarmigen Phase-2-Studie TIDAL zu diskutieren. In der Sitzung teilte die FDA den Unternehmen ihren Standpunkt mit, dass jetzt eine randomisierte Studie erforderlich ist, um die Wirksamkeit und Sicherheit von PI3K-Inhibitor-Medikamentenkandidaten, einschließlich Zandelisib, angemessen zu bewerten. Auf der Grundlage dieser Ansicht riet die Behörde von einer Einreichung auf der Grundlage der Daten der Phase-2-Studie TIDAL ab und betonte, dass die Unternehmen ihre Bemühungen mit der laufenden, randomisierten Phase-3-Studie COASTAL wie geplant fortsetzen sollten. Entsprechend der Empfehlung der FDA planen die Unternehmen nicht, auf der Grundlage der einarmigen Phase-2-TIDAL-Studie einen FDA-Vermarktungsantrag zu stellen. Darüber hinaus hat die FDA zwar festgestellt, dass die Sicherheit des 60 mg Intervallschemas angemessen erscheint, sie hat jedoch empfohlen, die Dosis weiter zu untersuchen, um die derzeitige Dosis und das Schema weiter zu unterstützen. Gemäß 21 CFR Part 314.500, Subpart H, kann ein Arzneimittelkandidat für eine beschleunigte Zulassung in Frage kommen, wenn er zur Behandlung einer schweren oder lebensbedrohlichen Krankheit oder eines Zustands bestimmt ist und das Produkt einen bedeutenden therapeutischen Nutzen gegenüber bestehenden Behandlungen bietet. Im Rahmen der beschleunigten Zulassung kann ein Produkt auf der Grundlage angemessener und gut kontrollierter klinischer Studien zugelassen werden, die belegen, dass das Produkt eine Wirkung auf einen Surrogat-Endpunkt hat, der mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen vorhersagt, oder auf der Grundlage einer Wirkung auf einen klinischen Endpunkt, der früher als die irreversible Morbidität oder Mortalität gemessen werden kann und der mit hinreichender Wahrscheinlichkeit eine Wirkung auf die irreversible Morbidität oder Mortalität oder andere klinische Vorteile vorhersagt. Als Bedingung für die Zulassung kann die FDA verlangen, dass ein Sponsor, der eine beschleunigte Zulassung erhält, angemessene und gut kontrollierte klinische Studien nach der Markteinführung durchführt, um den vorhergesagten klinischen Nutzen zu überprüfen. Die FDA hat in der Vergangenheit beschleunigte Zulassungen für PI3K-Inhibitoren unter 21 CFR Part 314.500, Subpart H für rezidivierte oder refraktäre follikuläre und Marginalzonen-Lymphome erteilt. Solche Zulassungen wurden in der Erwartung erteilt, dass der Zulassung bestätigende Phase-3-Studien mit randomisierten Daten folgen würden. Im Allgemeinen hat die FDA eine Präferenz für randomisierte Studien geäußert. Das jüngste Treffen mit der FDA war jedoch der erste Fall, in dem die Behörde die Unternehmen darüber informierte, dass Daten aus einer einarmigen Studie, wie der klinischen Phase-2-Studie TIDAL, nicht ausreichen, um Nutzen und Risiko gemäß 21 CFR Part 314.500, Subpart H zu bewerten, und dass eine randomisierte Studie erforderlich ist, um eine mögliche beschleunigte Zulassung zu unterstützen. Zandelisib, ein selektiver PI3Kd-Inhibitor, ist ein Prüfpräparat zur Krebsbehandlung, das als orale, einmal täglich einzunehmende Behandlung für Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen entwickelt wird. In klinischen Studien wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Zandelisib als Einzelwirkstoff und in Kombination mit anderen Modalitäten untersucht, während es in einem intermittierenden Dosierungsschema (IDT) verabreicht wird. Das IDT nutzt die spezifischen molekularen und biologischen Eigenschaften von Zandelisib. Im November 2021 gab MEI Pharma Daten aus der laufenden Phase-2-Studie TIDAL (NCT03768505) bekannt, in der Zandelisib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) untersucht wurde, die zuvor mindestens zwei systemische Therapien erhalten hatten. Zandelisib zeigte in der primären Wirksamkeitspopulation (n=91) eine objektive Ansprechrate (ORR) von 70,3%, die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) ermittelt wurde. Darüber hinaus erreichten 35,2% der Patienten ein vollständiges Ansprechen. Zum Zeitpunkt des Cutoffs waren die Daten noch nicht ausreichend ausgereift, um die Dauer des Ansprechens (DOR) genau zu bestimmen. Im Einklang mit den zuvor berichteten Daten aus der Phase-1B-Studie war Zandelisib im Allgemeinen gut verträglich. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,4 Monaten (Spanne: 0,8-24) in der gesamten Studienpopulation (n=121) zeigten die vorläufigen Daten eine Abbruchrate von 9,9% aufgrund von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit dem Medikament. Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, werden weiterhin auf Sicherheit und DOR beobachtet. Zu den laufenden Zandelisib-Studien gehören die Kohorte in der TIDAL-Studie, in der Patienten mit R/R Marginalzonen-Lymphom (MZL) untersucht werden, sowie die Fortsetzung der Nachbeobachtung in der Kohorte der Studie, die Patienten mit R/R FL untersucht. Außerdem läuft die Phase-3-Studie COASTAL (NCT04745832), in der Zandelisib plus Rituximab mit einer Standard-Chemotherapie plus Rituximab bei Patienten mit R/R FL oder MZL verglichen wird, die mehr als eine vorherige Therapielinie erhalten haben, die einen Anti-CD20-Antikörper in Kombination mit einer Chemotherapie oder Lenalidomid enthalten muss. COASTAL soll die Zulassungsanträge in den USA und weltweit unterstützen. Weitere laufende Studien umfassen eine Phase-2-Zulassungsstudie in Japan (NCT04533581) bei Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) ohne kleines lymphatisches Lymphom (SLL), lymphoplasmatisches Lymphom (LPL) und Waldenström-Makroglobulinämie (WM), die von Kyowa Kirin durchgeführt wird. Im März 2020 gewährte die FDA Zandelisib den Fast-Track-Status für die Behandlung erwachsener Patienten mit R/R follikulärem Lymphom, die mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben. Im November 2021 erteilte die FDA Zandelisib den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom.