Das Unternehmen Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ: GILD) gab heute Ergebnisse von HARMONY, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie, bekannt, bei der die Wirkung von Ranolazin und gering dosiertem Dronedaron bewertet wurde, und jeder Wirkstoff sowohl individuell sowie als Kombination Patienten mit paroxysmaler Arrhythmie (AF) bei Vorhofflimmern (AFib) verabreicht wurde. Bei HARMONY führte die Verbindung von Ranolazin und niedrig dosiertem Dronedaron zu einer größeren Verminderung des AFib im Vergleich zum Ausgangspunkt als die alleinige Anwendung der jeweiligen Medikation. Detaillierte Ergebnisse der Studie (Abstract #LB03-05) werden heute während einer Sitzung zu den neuesten klinischen Studien auf der Jahrestagung der Heart Rhythm Society in San Francisco vorgestellt.

Ranolazin ist in den USA unter dem Handelsnamen Ranexa® zur Behandlung chronischer Angina mit empfohlenen Dosierungen von 500 mg und 1.000 mg zweimal täglich zugelassen. Ranexa ist, mit oder ohne Dronedaron, nicht zur Behandlung von AF zugelassen.

Während der Studie erfuhren die Patienten des Zweigs mit 750 mg Ranolazin/150 mg Dronedaron (RD150) und des Zweigs mit 750 mg Ranolazin/225 mg Dronedaron (RD225) über 12 Wochen hinweg eine Minderung des AFib von 45 beziehungsweise 59 Prozent im Vergleich zum Ausgangspunkt (p=0,072 beziehungsweise p=0,008, gegenüber Placebo). Von den RD225-Patienten erreichten 45 Prozent Reduzierungen des AFib im Vergleich zum Ausgangspunkt von ≥70 Prozent über 12 Wochen hinweg. Weder Ranolazin 750 mg (p=0,49) noch Dronedaron 225 mg (p=0,78) allein führten im Vergleich zur Placebogruppe zu statistisch relevanten Verminderungen des AFib gegenüber dem Ausgangspunkt. Diese Resultate stimmen mit vorklinischen Ergebnissen einer synergetischen Wirkung überein, wenn diese Behandlungen kombiniert werden

„Gegenwärtig gibt es nur eine begrenzte Anzahl sicherer und wirksamer Behandlungen gegen Arrhythmie für AF-Patienten. Deswegen ist es notwendig, neue Behandlungsstrategien zu analysieren“, so Peter R. Kowey, MD, William Wikoff Smith Chair in Cardiovascular Research, Lankenau Medical Center und Professor für Medizin und klinische Pharmakologie, Jefferson Medical College, Thomas Jefferson University. „HARMONY legt nahe, dass zur Minderung des Vorhofflimmerns ein neuer Behandlungsansatz unter Kombinierung von Ranolazin und niedrig dosiertem Dronedaron effizienter ist, als jede der beiden Behandlungen für sich genommen. Unter Vorbehalt umfassenderer Analysen der Phase 3 hat die Kombination von Ranolazin und niedrig dosiertem Dronedaron das Potenzial, den wachsenden und ungedeckten Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen für Personen mit dieser ernsthaften Erkrankung anzugehen.“

Bei HARMONY wurden 134 Patienten in je einen von fünf Zweigen randomisiert: Placebo (n=26), Ranolazin 750-mg-Tabletten zweimal täglich (n=26), Dronedaron 225-mg-Kapseln zweimal täglich (n=26), RD150 zweimal täglich (n=26) oder RD225 zweimal täglich (n=27).

Unter den aktive Behandlungsgruppen gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Gesamtauftretens von unerwünschten Ereignissen oder zu Abbrüchen führenden unerwünschten Ereignissen. Zu den häufigsten unerwünschten und zum Abbruch führenden unerwünschten Ereignissen in jeder Gruppe gehörten: Vorhofflimmern (Placebo, zwei Patienten), Vertigo und Schwindelgefühle (Ranolazin 750 mg, je zwei Patienten), Dyspnoe und Juckreiz (Dronedaron 225 mg, je zwei Patienten), arterielle Hypotonie (RD225, zwei Patienten) und in der Gruppe RD150 gab es nur einen Abbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse (z. B. Schwindelgefühl und Verstopfung).

Der primäre Endpunkt war eine Änderung des AFib im Laufe von 12 Wochen. Das AFib wurde folgendermaßen definiert: Gesamtzeit, während der beim Patienten Vorhof-Tachykardie/-Flimmern auftrat, ausgedrückt als Prozentsatz im Verhältnis zur von 0 bis 12 Wochen kontinuierlichen Gesamtaufzeichnungszeit.

Über Vorhofflimmern

Vorhofflimmern ist der üblichste Typ anormalen Herzschlags oder von Herzrhythmusstörungen. Verursacht wird es durch anormale elektrische Entladungen im Vorhof (die beiden oberen Herzkammern), die das Herz daran hindern, das Blut normal zu pumpen, und in der Regel das Herz veranlassen zu schnell zu schlagen. Zu den Symptomen gehören Palpitationen, Schwindelgefühle, Müdigkeit und Atemknappheit mit Komplikationen wie zum Beispiel Herzversagen und Myokardinfarkt. Die gegenwärtigen Behandlungsoptionen zielen auf die Kontrolle der zugrunde liegenden Ursachen ab und stabilisieren den Sinusrhythmus (Anti-Arrhythmie-Behandlung), mindern die Herzschlagfrequenz und beugen durch Verwendung von Blut verdünnenden Medikamenten Herzinfarkten vor.

Über Gileads Programm von Ranolazin/Dronedaron als Kombinationspräparat (FDC)

Ranolazin ist unter dem Handelsnamen Ranexa® zur Behandlung chronischer Angina mit empfohlenen Dosierungen von 500 mg und 1000 mg zugelassen. Dronedaron ist zur Behandlung von Patienten mit einer Vorgeschichte von paroxysmalen oder persistentem Vorhofflimmern mit 400 mg zweimal täglich zugelassen.

2010 im Journal of the American College of Cardiology veröffentlichte vorklinische Daten legten nahe, dass die Kombination von Ranolazin und Dronedaron synergetische Wirkungen besitzt und Vorhofflimmern in stärkerem Maße unterdrückt, als jede der beiden Behandlungen für sich genommen. Gestützt auf diese Untersuchungen und die Ergebnisse der Phase-2-Studie von HARMONY plant Gilead zurzeit klinische Studien der Phase 3 zu einem Kombinationspräparat (fixed-dose combination - FDC) aus Ranolazin und gering dosiertem Dronedaron gegen paroxysmales/persistentes (nicht dauerhaftes) Vorhofflimmern.

Das FDC Ranolazin/Dronedaron ein Prüfpräparat, dessen Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht festgestellt worden sind. Ranexa ist nicht für die Behandlung von paroxysmalem oder persistentem Vorhofflimmern zugelassen.

Wichtige Sicherheitshinweise über Ranexa (Ranolazin) bei chronischer Angina

Indikation

  • Ranexa ist für die Behandlung von chronischer Angina indiziert.
  • Ranexa kann zusammen mit Betablockern, Nitraten, Calciumkanalblockern, Thrombozytenaggregationshemmern, Lipidsenkern, ACE-Hemmern und Angiotensinrezeptor-Blockern verwendet werden.

Kontraindikation

  • Ranexa ist bei Patienten kontraindiziert, die:
    • starke CYP3A-Hemmer nehmen (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir, Indinavir und Saquinavir);
    • CYP3A-Hemmer nehmen (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut);
    • an Leberzirrhose leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

  • Ranexa blockiert lKr und verlängert in Abhängigkeit von der Dosierung die QTc-Intervalle.
  • Die klinischen Erfahrungen bei Populationen mit akutem Koronarsyndrom zeigten kein erhöhtes Risiko für Proarrhythmie oder plötzlichen Herzstillstand. Es gibt bisher jedoch wenig Erfahrung mit hohen Dosierungen (> 1000 mg zweimal täglich) oder stark erhöhter biologischer Verfügbarkeit des Wirkstoffs; mit anderen das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln; mit Kaliumkanalvariationen, die zu langen QT-Intervallen führen; mit Patienten mit familiärer Prädisposition für das (oder mit angeborenem) Syndrom langer QT-Intervalle oder mit Patienten, die bekanntermaßen ein verlängertes QT-Intervall erworben haben.
  • Während der Behandlung mit Ranexa wurde bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktionen Nierenversagen beobachtet. Bei Patienten mit mäßigen bis schweren Beeinträchtigungen der Nieren sind nach der Einleitung der Behandlung und in regelmäßigen Abständen die Nierenfunktionen zu überwachen. Falls sich akutes Nierenversagen entwickelt, ist Ranexa abzusetzen.

Nebenwirkungen

  • Die üblichsten Nebenwirkungen (> 4 Prozent und höher als bei der Placebogruppe) während der Behandlung mit Ranexa waren Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Verstopfung und Übelkeit.

Dosierung und Verabreichung

  • Beginnen Sie die Behandlung mit 500 mg zweimal täglich und steigern Sie entsprechend den klinischen Symptomen bis auf die empfohlene Höchstdosierung von 1000 mg zweimal täglich. Ranexa sollte unzerkleinert geschluckt werden; nicht zerdrücken, brechen oder kauen.
  • Für Patienten, die mit mäßigen CYP3A-Hemmern behandelt werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Erythromycin, Fluconazol und Grapefruitsaft oder Grapefruit enthaltende Produkte), sollte die Dosierung von Ranexa auf 500 mg zweimal täglich begrenzt werden. Siehe Wechselwirkungen für weitere bei der Dosierung zu berücksichtigende Informationen.

Wechselwirkungen

  • CYP3A-Induktoren und starke CYP3A-Hemmer: kein Ranexa verwenden (siehe Kontraindikationen).
  • Moderate CYP3A-Hemmer: Ranexa auf 500 mg zweimal täglich beschränken (siehe Dosierung und Verabreichung).
  • P-gp-Hemmer (z. B. Cyclosporin): biologische Verfügbarkeit von Ranexa erhöht; gemäß der klinischen Reaktion Ranexa feiner bemessen.
  • CYP3A-Substrate: bei gleichzeitiger Verwendung von Ranexa und Simvastatin letzteres auf 20 mg einmal täglich begrenzen. Die Dosierungen anderer empfindlicher CYP3A-Substrate (z. B. Lovastin) und CYP3A-Substrate mit engem therapeutischem Bereich (z. B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) müssen möglicherweise bei Verwendung von Ranexa reduziert werden.
  • Über P-gp transportierte (z. B. Digoxin) oder durch CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel (z. B. trizyklische Antidepressiva und Neuroleptika): Die Dosierungen dieser Arzneimittel müssen eventuell reduziert werden.
  • Durch OCT2 transportierte Arzneimittel: Metformin auf 1700 mg täglich begrenzen, wenn es mit zweimal täglich 1000 mg Ranexa verwendet wird. Überwachen Sie den Blutzucker und mit hoher Aussetzung gegenüber Metformin verbundene Risiken.

Über Gilead Sciences

Gilead Sciences ist ein Biopharmaunternehmen, das innovative Arzneimittel für medizinische Bereiche erforscht, entwickelt und vermarktet, in denen nicht gedeckter Bedarf besteht. Das Unternehmen hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Versorgung lebensbedrohlich erkrankter Patienten weltweit zu verbessern. Gilead hat seinen Hauptsitz im kalifornischen Foster City und besitzt weitere Niederlassungen in Nord- und Südamerika, Europa und im asiatisch-pazifischen Raum.

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995, die Risiken, Ungewissheiten und anderen Faktoren unterliegen, wie der Möglichkeit ungünstiger Ergebnisse aus zusätzlichen klinischen Studien in Verbindung mit einem Kombinationspräparat aus Ranolazin und gering dosiertem Dronedaron. Des Weiteren ist es möglich, dass Gilead die Phase-3-Studien für ein Kombinationspräparat aus Ranolazin und gering dosiertem Dronedaron gegen paroxysmales/persistentes (nicht dauerhaftes) Vorhofflimmern nicht im derzeit vorgesehenen Zeitraum einleiten kann, nicht genügend Patienten für die Studien findet und sie daher abändern oder aufschieben muss. Darüber hinaus kann Gilead die strategische Entscheidung treffen, die Entwicklung eines Kombinationspräparat aus Ranolazin und gering dosiertem Dronedaron abzubrechen, wenn das Unternehmen zum Beispiel der Ansicht ist, dass eine Markteinführung im Vergleich zu anderen Produkten in ihrer Pipeline schwierig sein könnte. Infolgedessen besteht die Möglichkeit, dass niemals ein Kombinationspräparat aus Ranolazin und gering dosiertem Dronedaron vermarktet werden wird. Diese Risiken, Ungewissheiten und andere Faktoren könnten dazu führen, dass tatsächliche Ergebnisse wesentlich von den im Rahmen zukunftsgerichteter Aussagen in Aussicht gestellten Zahlen und Resultaten abweichen. Die Leser werden darauf hingewiesen, sich nicht auf diese zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Einzelheiten zu diesen und weiteren Risiken sind im Quartalsbericht von Gilead auf Formblatt 10-Q für das am 31. März 2014 zu Ende gegangene Quartal enthalten, der bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht worden ist. Alle zukunftsgerichteten Aussagen beruhen auf Informationen, die Gilead gegenwärtig vorliegen, und das Unternehmen übernimmt keine Verpflichtung zur Aktualisierung solcher zukunftsgerichteten Aussagen.

Vollständige US-Verschreibungsinformationen zu Ranexa® finden sich unter www.gilead.com.

Ranexa ist eine eingetragene Marke von Gilead Sciences, Inc.

Weitere Informationen zu Gilead Sciences erhalten Sie auf der Website des Unternehmens unter www.gilead.com. Folgen Sie Gilead auf Twitter (@GileadSciences) oder wenden Sie sich an die Gilead-Abteilung für öffentliche Angelegenheiten unter +1-800-GILEAD-5 bzw. +1-650-574-3000.

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