Exelixis, Inc. gab vielversprechende erste Ergebnisse aus der laufenden Dosis-Eskalationsphase von JEWEL-101 bekannt, einer Phase-1-Studie zur Untersuchung von XB002, dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der nächsten Generation von Exelixis, das gegen den Gewebefaktor gerichtet ist. Die Daten werden am Freitag, den 28. Oktober im Rahmen der Antibody-drug Conjugates Poster Session (Abstract 256) um 10:00 Uhr MESZ auf dem 34. Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics vorgestellt, das von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), dem National Cancer Institute (NCI) und der American Association for Cancer Research (AACR) veranstaltet wird. JEWEL-101 nimmt Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren auf, für die es keine verfügbaren, unwirksamen oder unverträglichen Therapien gibt.

Insgesamt wurden 19 Patienten in fünf eskalierenden Anfangsdosen aufgenommen: 0,16 mg/kg (n=3), 0,5 mg/kg (n=3), 1,0 mg/kg (n=6), 1,5 mg/kg (n=3) und 2,0 mg/kg (n=4). Die häufigsten Krebsarten bei den teilnehmenden Patienten waren Bauchspeicheldrüsenkrebs, kolorektales Karzinom, Gebärmutterhalskrebs und Prostatakrebs. Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren, und 63% der Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Score von 1. 79% der Patienten hatten mindestens drei vorherige Therapielinien.

Die empfohlene Dosis und die maximal verträgliche Dosis für XB002 stehen noch nicht fest. Zum Zeitpunkt der Datenübermittlung gab es keine dosislimitierenden Toxizitäten. Die Hauptgründe für den Abbruch der Behandlung waren eine radiologische Progression (47%), behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs; 11%), mangelnder klinischer Nutzen (11%) und andere Patientenwünsche als AEs (16%).

Eine pharmakokinetische Analyse zeigte, dass die XB002-Exposition mehr als oder proportional zu einer Dosissteigerung von 0,16 mg/kg auf 2,0 mg/kg anstieg. Die Pharmakokinetik von XB002 als Gesamtantikörper und als intaktes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat war ähnlich, was darauf schließen lässt, dass XB002 nach der Infusion stabil ist. Die Konzentrationen der freien Nutzlast blieben in allen Dosisstufen niedrig (< 1 ng/ml).

Bei 2,0 mg/kg betrug die mittlere AUC0-t 121 µg/Tag/mL für das intakte Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und 4,21 ng/Tag/mL für die freie Nutzlast; die mittlere Cmax betrug 46,6 µg/mL bzw. 0,809 ng/mL. Bei 42% der Patienten traten behandlungsbedingte SARs des Grades 3 auf; es gab keine behandlungsbedingten SARs des Grades 4 oder 5. Behandlungsbedingte SARs traten bei 63% der Patienten auf; alle waren vom Grad 2 oder niedriger, mit Ausnahme eines Ereignisses vom Grad 3 (Bluthochdruck), und besserten sich oder verschwanden vor der nächsten XB002-Dosis.

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 16% der Patienten auf und wurden alle als nicht mit XB002 in Verbindung stehend betrachtet; zwei Patienten hatten Ereignisse des Grades 3 (COVID-19-Pneumonie und Durchfall) und ein Patient hatte eine Bakteriämie des Grades 2. Bei 8 Patienten (42%) traten trotz der Verwendung von Antikoagulanzien keine Blutungen auf. Augenbedingte Nebenwirkungen traten bei 42% der Patienten auf, wobei nicht-infektiöse Konjunktivitis (26%) und trockenes Auge (16%) als mit der XB002-Behandlung zusammenhängend angesehen wurden.

Die Inzidenz von Augenereignissen war bei der 2 mg/kg Dosis höher (75%) als bei den anderen Dosisstufen (33%). Es wurde keine Hornhauttoxizität beobachtet. Alle okulären Ereignisse waren mit einer unterstützenden Behandlung reversibel, die schmierende, gefäßverengende, kortikosteroidhaltige und/oder antibiotische Augentropfen umfasste.

Es wurden keine objektiven Reaktionen beobachtet. Drei Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf werden weiterhin mit XB002 behandelt: je einer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs, Adenokarzinom des Blinddarms und Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, mit einer Behandlungsdauer von 42 Wochen, 10 Wochen bzw. 7 Wochen. Eine weitere Patientin mit einem Uteruskarzinom, die eine stabile Erkrankung als bestes Ansprechen erreichte, setzte XB002 nach 15 Wochen ab.

In der bevorstehenden Kohortenerweiterungsphase wird die Wirksamkeit von XB002 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Nivolumab weiter untersucht werden. JEWEL-101 ist eine offene, multizentrische, erste Phase-1-Studie von Exelixis' Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der nächsten Generation XB002 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Die Studie sieht die Aufnahme von etwa 450 Patienten vor und ist in zwei Teile gegliedert: eine Dosis-Eskalationsphase und eine Erweiterungskohortenphase.

Erweiterungskohorten sind für Gebärmutterhalskrebs, Eierstockkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und verschiedene andere Krebsarten geplant. XB002 ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der nächsten Generation, das auf den Tissue-Faktor abzielt, der bei einer Vielzahl von soliden Tumoren überexprimiert wird. Nach der Bindung an den Gewebefaktor auf den Tumorzellen wird XB002 internalisiert und der zytotoxische Wirkstoff wird freigesetzt, was zum gezielten Absterben der Tumorzellen führt.

XB002 wird derzeit für fortgeschrittene solide Tumore entwickelt. Präklinische Ergebnisse zeigen, dass XB002 den Gewebefaktor bindet, ohne die Gerinnungskaskade zu beeinträchtigen - eine Einschränkung früherer Moleküle, die auf den Gewebefaktor abzielen.