Exelixis, Inc. gab erste Ergebnisse aus der laufenden Dosis-Eskalationsphase von QUARTZ-101 bekannt, einer klinischen Studie der Phase 1 zur Untersuchung von XL102, einem potenten, selektiven, irreversiblen und oral bioverfügbaren niedermolekularen Cyclin-abhängigen Kinase 7 (CDK7)-Inhibitor, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Die Daten werden am 8. Dezember während der Postersitzung (Abstract P4-01-35) um 7:00 Uhr CST auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2022 (SABCS) vorgestellt. QUARTZ-101 nimmt Patienten mit soliden Tumoren auf, die nachweislich inoperabel, lokal fortgeschritten, metastasiert oder rezidiviert sind.

Bis zum Stichtag am 7. September 2022 wurden 26 Patienten mit XL102 in fünf Dosierungen behandelt: 20 mg einmal täglich (n=3), 40 mg einmal täglich (n=3), 80 mg einmal täglich (n=7), 120 mg einmal täglich (n=4) und 40 mg zweimal täglich (n=9). Die häufigsten Krebsarten bei den eingeschlossenen Patienten waren Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs (n=12), Bauchspeicheldrüsenkrebs (n=3) und Sarkom (n=3). Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre.

73% der Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Score von 1, und 77% hatten mindestens drei vorangegangene systemische Krebstherapien gegen metastasierende Erkrankungen erhalten. Eine pharmakokinetische Analyse zeigte eine schnelle Resorption von XL102 mit einer T(max) von 1-3 Stunden und einer Eliminationshalbwertszeit von 5-9 Stunden. Am Tag 28 war die AUC(0-24) bei der zweimal täglich verabreichten Dosis von 40 mg doppelt so hoch wie bei der einmal täglich verabreichten Dosis von 40 mg, was für eine zweimal tägliche orale Verabreichung spricht.

Die Zielbesetzung war expositionsabhängig und verlängerte sich im Vergleich zur Pharmakokinetik von XL102, was mit einer kovalenten Bindung an CDK7 übereinstimmt. Die mediane Dauer der Exposition betrug 9,1 Wochen. XL102 wurde in den untersuchten Dosisstufen gut vertragen.

Dosisreduzierungen und Dosisverzögerungen aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses (TEAE) traten bei 8% bzw. 35% der Patienten auf; die Raten waren bei der einmal täglich verabreichten 80 mg-Dosis am höchsten. Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren ein Fortschreiten der Röntgenaufnahme (42%), unerwünschte Ereignisse (12%), mangelnder klinischer Nutzen (8%) und der Wunsch des Patienten (8%). Die häufigsten TEAEs jeden Grades waren Durchfall (42%), Übelkeit (38%), Müdigkeit (35%), Anämie (27%) und Erbrechen (23%).

Die TEAEs waren im Allgemeinen Grad 1 oder 2. In der Patientenkohorte, die die zweimal täglich verabreichte Dosis von 40 mg erhielt, kam es bei einem Patienten zu einer dosislimitierenden Toxizität (Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase des Grades 4 und der Aspartat-Aminotransferase des Grades 3), die reversibel war und zu einer vollständigen Genesung führte. Weitere TEAEs des Grades 3 waren Anämie, Aszites, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Müdigkeit, Magenvarizen, Hyperkaliämie, Hypertonie und Hypokaliämie. Es traten keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse des Grades 5 auf.

Die maximal verträgliche Dosis und die empfohlene Dosis für Phase 2 sind noch nicht festgelegt worden. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung wurde kein objektives Ansprechen beobachtet. Zwei Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf befinden sich zum Zeitpunkt des Redaktionsschlusses noch in der Studie: einer mit Brustkrebs und einer mit Liposarkom, mit einer Behandlungsdauer von 46 bzw. 45 Wochen.

Eine weitere Patientin mit Brustkrebs erreichte eine dauerhaft stabile Erkrankung als bestes Ansprechen und brach die Studienbehandlung nach 25 Wochen ab. Die Wirksamkeit von XL102 wird bei weiteren Patienten in den Dosis-Eskalationskohorten für Einzelwirkstoffe, in der tumorspezifischen Kohortenerweiterungsphase und in geplanten Kombinationsstudien weiter untersucht werden.