Loxo@Lilly von Eli Lilly and Company gab bekannt, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Jaypircao (Pirtobrutinib, 100 mg & 50 mg Tabletten) für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach mindestens zwei Linien systemischer Therapie, einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors, zugelassen hat. Jaypirca wurde im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens der FDA auf der Grundlage der Ansprechrate der offenen, einarmigen, internationalen Phase-1/2-Studie, der so genannten BRUIN-Studie, zugelassen.1 Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden. Jaypirca, ein hochselektiver Kinase-Inhibitor, nutzt einen neuartigen Bindungsmechanismus und ist der erste und einzige von der FDA zugelassene nicht-kovalente (reversible) BTK-Inhibitor.

Jaypirca kann die BTK-Hemmung bei MCL-Patienten, die zuvor mit einem kovalenten BTK-Hemmer (Ibrutinib, Acalabrutinib oder Zanubrutinib) behandelt wurden, wiederherstellen und den Nutzen der Ausrichtung auf den BTK-Signalweg verlängern. Die Packungsbeilage für Jaypirca enthält Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für Infektionen, Blutungen, Zytopenien, Vorhofflimmern und -flattern, zweite primäre Malignome und embryofötale Toxizität. Weitere Informationen, einschließlich Änderungen der Dosierung, finden Sie in den unten aufgeführten wichtigen Sicherheitshinweisen und in der vollständigen Verschreibungsinformation.

Die FDA-Zulassung basiert auf den Daten einer Untergruppe von Patienten aus der BRUIN Phase 1/2-Studie. Die Bewertung der Wirksamkeit basierte auf 120 Patienten mit MCL, die mit Jaypirca 200 mg einmal täglich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt wurden. Patienten mit einem aktiven Lymphom des zentralen Nervensystems oder einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder CAR T-Zell-Therapie innerhalb von 60 Tagen wurden ausgeschlossen.

Die Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapielinien erhalten (Spanne: 1 bis 9), wobei 93% zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien hatten; alle Patienten hatten eine oder mehrere vorangegangene Therapielinien mit einem kovalenten BTK-Inhibitor erhalten. Dreiundachtzig Prozent (83%) der Patienten setzten ihren letzten BTK-Inhibitor aufgrund einer refraktären oder progredienten Erkrankung ab. Die Wirksamkeit basierte auf der Gesamtansprechrate (ORR) und der Dauer des Ansprechens (DOR), die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014 bewertet wurden.

Die gepoolte Sicherheitsanalyse der gesamten BRUIN-Studienpopulation untersuchte 583 Patienten mit hämatologischen Malignomen, denen Jaypirca 200 mg täglich als Einzelwirkstoff verabreicht wurde. In dieser gepoolten Sicherheitspopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (UAW) der Jaypirca-Therapie, die bei 20% der Patienten oder mehr auftraten, eine verminderte Neutrophilenzahl, ein vermindertes Hämoglobin, eine verminderte Thrombozytenzahl, Müdigkeit, Muskel-Skelett-Schmerzen, eine verminderte Lymphozytenzahl, Blutergüsse und Durchfall. Die Sicherheit von Jaypirca wurde bei 128 Patienten mit MCL untersucht, von denen 36% sechs Monate oder länger und 10% mindestens ein Jahr lang exponiert waren.

ARs führten bei 4,7% zu einer Dosisreduzierung, bei 32% zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 9% der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Jaypirca. Zu den ARs, die bei mehr als 1% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Jaypirca führten, gehörte eine Lungenentzündung. Schwerwiegende ARs traten bei 38% der Patienten auf, die Jaypirca erhielten.

Schwerwiegende ARs, die bei mehr als oder gleich 2% der Patienten auftraten, waren Lungenentzündung (14%), COVID-19 (4,7%), Schmerzen am Bewegungsapparat (3,9%), Blutungen (2,3%), Pleuraerguss (2,3%) und Sepsis (2,3%). Jaypirca wird voraussichtlich in den kommenden Wochen in den Vereinigten Staaten erhältlich sein. Für die bestätigende Phase-3-Studie (NCT04662255; BRUIN MCL-321) werden derzeit Patienten rekrutiert.

Die klinische Phase-1/2-Studie BRUIN ist die erste globale, multizentrische Untersuchung von Jaypirca bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, einschließlich des Mantelzell-Lymphoms (MCL). Die Studie umfasst eine Phase-1-Dosis-Eskalationsphase, einen Phase-1b-Kombinationsarm und eine Phase-2-Dosis-Expansionsphase. Der primäre Endpunkt der Phase-1-Studie ist die maximal verträgliche Dosis (MTD)/empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D).

Zu den sekundären Endpunkten gehören Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und vorläufige Wirksamkeit, gemessen an der Gesamtansprechrate (ORR) für die Monotherapie. Der primäre Endpunkt der Phase-1b-Studie ist die Sicherheit der Medikamentenkombinationen. Die sekundären Endpunkte sind die PK und die vorläufige Wirksamkeit, gemessen an der ORR für die Medikamentenkombinationen.

Der primäre Endpunkt für die Phase-2-Studie ist die ORR, die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) bestimmt wird. Zu den sekundären Endpunkten gehören die vom Prüfarzt bestimmte ORR, das beste Gesamtansprechen (BOR), die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS), die Sicherheit und die PK. Jaypirca (Pirtobrutinib, früher bekannt als LOXO-305) (ausgesprochen jay-pihr-kaa) ist ein hochselektiver (300-mal selektiver für BTK gegenüber 98% anderer Kinasen, die in präklinischen Studien getestet wurden), nicht kovalenter (reversibler) Inhibitor des Enzyms BTK.2 BTK ist ein validiertes molekulares Zielmolekül, das bei zahlreichen B-Zell-Leukämien und -Lymphomen, einschließlich des Mantelzell-Lymphoms, zu finden ist.3,4 Jaypirca ist ein in den USA von der FDA zugelassenes, verschreibungspflichtiges Medikament, das in Tablettenform zu 100 mg oder 50 mg als einmal tägliche Dosis von 200 mg mit oder ohne Nahrung eingenommen wird, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.