Daiichi Sankyo und das Sarah Cannon Research Institute (SCRI) gaben bekannt, dass erweiterte Folgedaten aus einer Phase 1/2-Studie mit DS-7300, einem speziell entwickelten, potenziell ersten B7-H3-gerichteten DXd-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), weiterhin ein vielversprechendes, dauerhaftes Ansprechen des Tumors bei Patienten mit verschiedenen Arten von stark vorbehandelten Krebsarten wie Lungen-, Prostata- oder Speiseröhrenkrebs zeigen. Diese Daten wurden in einer Proffered Paper Session (Abstract #453O) auf dem Kongress der European Society of Medical Oncology (#ESMO22) vorgestellt. B7-H3 wird bei einer Vielzahl von Krebsarten überexprimiert, darunter Lungen-, Prostata- und Speiseröhrenkrebs, und es hat sich gezeigt, dass seine Überexpression bei einigen Krebsarten mit einer schlechten Prognose korreliert, was B7-H3 zu einem vielversprechenden therapeutischen Ziel macht.

Bei 118 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, einschließlich kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom (NSCLC), metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC), Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC), Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (HNSCC) oder Endometriumkarzinom, wurde eine Ansprechrate von 32% (95% CI: 24-41) mit 38 Ansprechern (33 bestätigte; 28%; 95% CI: 20-37) beobachtet, die DS-7300 in Dosen von 4.8 mg/kg bis 16,0 mg/kg. Wirksamkeitsanalysen für Untergruppen von Lungenkrebs - In zwei Untergruppen von Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs wurden Ansprechraten von 58% (95% CI: 33-80) bzw. 40% (95% CI: 5-85) bei Patienten mit SCLC (n=19) und squamösem NSCLC (n=5) beobachtet. Elf Reaktionen (10 bestätigte; 53%; 95% CI: 29-76) wurden bei Patienten mit SCLC und zwei bestätigte Reaktionen (40%; 95% CI: 5-85) bei Patienten mit squamösem NSCLC beobachtet.

Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) betrug 5,5 Monate (95% CI: 2,8-NR) bei Patienten mit SCLC und 4,3 Monate (95% CI: 3,1-NR) bei Patienten mit squamösem NSCLC. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,9 Monate (95% CI: 3,3-8,8) bei Patienten mit SCLC und 1,7 Monate (95% CI: 0,3-5,2) bei Patienten mit squamösem NSCLC. Analyse der Wirksamkeit der Prostata-Untergruppe - Eine Ansprechrate von 33% (95% CI: 21-47) wurde bei einer Untergruppe von Patienten in den Dosis-Eskalations- und Erweiterungskohorten mit metastasiertem CRPC (n=54) beobachtet.

Achtzehn Reaktionen (15 bestätigte; 28%; 95% CI: 17-42) wurden bei Patienten mit metastasiertem CRPC beobachtet und die mediane DOR betrug 4,4 Monate (95% CI: 2,7-NR). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,3 Monate (95% CI: 7,5-10,6). Bei metastasiertem CRPC hatten 46% der Patienten zu Beginn der Behandlung Lebermetastasen, von denen 40% der Patienten ansprachen.

Analyse der Wirksamkeit bei einer Untergruppe von Patienten mit Speiseröhrenkrebs - Eine Ansprechrate von 23% (95% CI: 8-45) wurde bei einer Untergruppe von Patienten mit ESCC in den Dosis-Eskalations- und Erweiterungskohorten (n=22) beobachtet. Fünf Reaktionen (vier bestätigte; 18%; 95% CI: 5-40) wurden bei Patienten mit ESCC beobachtet und die mediane DOR betrug 2,8 Monate (95% CI: 2,6-NR). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7,7 Monate (95% KI: 3,3-10,9).

Gesamtsicherheit - Die Sicherheit und Verträglichkeit von DS-7300 entsprach den zuvor in der Studie berichteten Ergebnissen. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs), die bei mehr als 10% aller Patienten (n=147) auftraten, waren Übelkeit (63%), Anämie (33%), infusionsbedingte Reaktionen (32%), verminderter Appetit (31%), Müdigkeit (30%), Erbrechen (30%), Durchfall (16%), Pyrexie (16%), Verstopfung (14%), Schüttelfrost (13%) und Dehydrierung (11%). TEAEs des Grades 3 traten bei 66 Patienten (45%) auf, die häufigsten davon waren Anämie (19%), Neutropenie (4%), Übelkeit (3%), Lungenentzündung (3%) und verringerte Neutrophilenzahl (3%).

Zwei Ereignisse des Grades 1 und vier Ereignisse des Grades 2 im Zusammenhang mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis wurden bei der Dosis von 12,0 mg/kg gemeldet und ein ILD-Ereignis des Grades 5 wurde zuvor bei der Dosis von 16,0 mg/kg gemeldet, die aufgrund von Sicherheitsbedenken abgesetzt wurde. Diese ILD-Ereignisse wurden von einem unabhängigen Beurteilungsausschuss als arzneimittelbedingt eingestuft. Zwei ILD/Pneumonitis-Ereignisse sind derzeit noch nicht entschieden.

Behandlungsabbrüche aufgrund von TEAEs traten bei 8% der Patienten auf. Die Patienten, die sowohl in den Dosissteigerungs- als auch in den Dosisausweitungsteil der Studie aufgenommen wurden, hatten im Median fünf vorangegangene Therapien mit DS-7300 in den Dosierungen von 4,8 mg/kg bis 16,0 mg/kg erhalten (Spanne: 0-14). Zum Stichtag am 30. Juni 2022 wurden 35 Patienten (24%) noch mit DS-7300 behandelt, darunter acht Patienten (40%) mit SCLC, 17 Patienten (23%) mit metastasiertem CRPC, vier Patienten (15%) mit ESCC und fünf Patienten (56%) mit squamösem NSCLC.

Die Expansionskohorte für Patienten mit Plattenepithelkarzinom steht weiterhin für die Rekrutierung offen. Phase-1/2-Studie mit DS-7300 - Diese erste offene Phase-1/2-Studie am Menschen untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Aktivität von DS-7300 bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten soliden Tumoren, die refraktär oder unverträglich gegenüber einer Standardbehandlung sind oder für die es keine Standardbehandlung gibt. Der Phase-1-Teil der Studie (Dosiseskalation) untersucht die Sicherheit und Verträglichkeit steigender Dosierungen von DS-7300, um die maximal verträgliche Dosis (MTD) oder die empfohlene Dosis für die Erweiterung (RDE) zu ermitteln.

An diesem Teil der Studie nahmen 81 Patienten mit fortgeschrittenem/nicht resezierbarem oder metastasiertem SCLC, Plattenepithelkarzinom, metastasiertem CRPC, ESCC, HNSCC, Blasenkrebs, Sarkom, Endometriumkrebs, Melanom oder Brustkrebs teil. Der Phase-2-Teil der Studie (Dosissteigerung) untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Aktivität von DS-7300 in der RDE von 12,0 mg/kg bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom, metastasiertem CRPC oder ESCC. Der Teil der Studie, der sich mit der Dosiseskalation befasst, untersucht die dosislimitierende Toxizität und die Sicherheit.

Der Teil der Studie zur Dosissteigerung untersucht ORR, DOR, Krankheitskontrollrate, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben und Sicherheit. Pharmakokinetische Endpunkte, explorative Biomarker und Immunogenitätsendpunkte werden ebenfalls untersucht. Die Rekrutierung von Patienten für die Kohorte von NSCLC mit Plattenepithelkarzinom im Rahmen der Dosisausweitung der Studie läuft in Asien und Nordamerika weiter.

B7-H3 ist ein Transmembranprotein, das zur B7-Familie gehört, zu der auch PD-L1 gehört.6 B7-H3 wird bei einer Vielzahl von Krebsarten überexprimiert, darunter Lungen-, Prostata- und Speiseröhrenkrebs, und seine Überexpression korreliert nachweislich mit einer schlechten Prognose bei einigen Krebsarten, was B7-H3 zu einem vielversprechenden therapeutischen Ziel macht. Derzeit sind keine gegen B7-H3 gerichteten Medikamente für die Behandlung von Krebs zugelassen.