Die Bayer AG und Asklepios BioPharmaceutical, Inc. präsentierten die Ergebnisse der 18-monatigen klinischen Phase-Ib-Studie für AB-1005, eine Gentherapie zur Behandlung von Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD).1,2 Die Daten wurden auf der Jahrestagung der American Academy of Neurology 2024 in Denver, Colorado, USA, vorgestellt. Das primäre Ziel der Studie, die Sicherheit einer einmaligen bilateralen Verabreichung von AB-1005 direkt in das Putamen zu untersuchen, wurde erreicht. Elf Patienten wurden in zwei Kohorten eingeteilt: Mildes Stadium der Parkinson-Krankheit (6 Patienten) und moderates Stadium der Parkinson-Krankheit (5 Patienten), basierend auf dem Zeitpunkt der klinischen Diagnose der Parkinson-Krankheit und dem Schweregrad der Parkinson-Symptome zum Zeitpunkt des Screenings der Studie.

Bis zum 3. November 2023 wurden 57 nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (AEs) und 6 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) gemeldet. Die meisten SUEs waren vorübergehend und waren erwartete perioperative Ereignisse (< 1 Monat nach der Behandlung). Dazu gehörten Kopfschmerzen, Tremor, Dyskinesie, Arthralgie, muskuloskelettale Brustschmerzen, Müdigkeit, COVID-19 und Anomalien der Magnetresonanztomographie (MRT).

Die 6 SAEs, die bei 3 Patienten gemeldet wurden (n = 1 in der Mild Cohort und n = 2 in der Moderate Cohort), wurden alle vom Prüfarzt und dem Sponsor als nicht mit der Behandlung zusammenhängend eingestuft. Bilaterale Infusionen von AB-1005 in das Putamen (bis zu 1,8 ml) wurden gut vertragen, ohne dass SAEs mit der Gentherapie oder dem Kontrastmittel in Verbindung gebracht wurden. Die neurochirurgische Verabreichung von AB-1005 führte zu einer Abdeckung des Putamens von 63% ± 2% und übertraf damit das Ziel einer Abdeckung von mehr als 50% mit AB-1005.

Die geplanten 6-monatigen postoperativen MRT-Untersuchungen zeigten eine asymptomatische unilaterale T1-Hypointensität in der Nähe von 3 der putaminalen Infusionsbahnen. Die klinische Nachbeobachtung für bis zu 5 Jahre nach der Verabreichung ist im Gange. Die Movement Disorder Society-Unified Parkinson?s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) ist ein international anerkanntes Instrument zur Bewertung des Schweregrads der Parkinson-Symptome, einschließlich der motorischen Symptome. Die Mild Cohort (n = 6) zeigte eine relative Stabilität von der Ausgangssituation bis zu 18 Monaten für die von den Patienten in Teil II der MDS-UPDRS bewerteten Aktivitäten des täglichen Lebens und die von den Ärzten in Teil III der MDS-UPDRS bewerteten motorischen Untersuchungen in den Zuständen ?ON?

und "AUS"-Status der Medikation. Motorische Tagebücher, die von Patienten geführt werden, bieten ein Instrument zur Bewertung des motorischen Zustands von Patienten über einen längeren Zeitraum von 3 Tagen, der dann auf einen 16-Stunden-Wachtag normalisiert wird.

Die Mild Cohort (n = 5) zeigte eine Verringerung der "Good ON"-Zeit um -1,3 Stunden, eine Zunahme der "ON"-Zeit mit störender Dyskinesie um 0,2 Stunden und eine Zunahme der "OFF"-Zeit um 1,1 Stunden.

Zeit. Ein Patient der Mild Cohort weigerte sich, das Tagebuch nach der Verabreichung auszufüllen, während die lästigen Dyskinesien und die erhöhte OFF-Zeit in dieser Kohorte von einem anderen Patienten mit einem genetischen Defekt von unbekannter pathologischer Bedeutung verursacht wurden.

Es wird angenommen, dass diese Faktoren zur Verschlechterung der "Good ON"-Zeit und der "OFF"-Zeit über 18 Monate in der Mild-Kohorte beigetragen haben.

Die Levodopa-Äquivalent-Tagesdosis (LEDD) ist ein zusammenfassendes Maß für alle Anti-Parkinson-Medikamente, die über einen Zeitraum von 24 Stunden eingenommen werden. Die Mild Cohort hatte zu Beginn der Studie eine niedrigere LEDD als die Moderate Cohort und zeigte eine weitere Stabilität der LEDD über 18 Monate. Die MDS-UPDRS-Scores der moderaten Kohorte (n = 5) zeigten eine durchschnittliche Verbesserung (Standardfehler) von -3,8 (3,5) Punkten in Teil II der Aktivitäten des täglichen Lebens gegenüber dem Ausgangswert und eine Verbesserung von ?20,4 (4,5) Punkten in Teil III der motorischen Untersuchung ?ohne?

Medikation und ?10,6 (3,6) Punkte ?ON? Medikation im Vergleich zum Ausgangswert. Die meisten Morbus-Parkinson-Patienten können eine Verringerung des MDS-UPDRS Teil III um 3 Punkte wahrnehmen, und die Verbesserung um 20,4 Punkte, die im ?OFF?

Zustand in der moderaten Kohorte wird als großer klinischer Effekt angesehen. In den motorischen Tagebüchern der moderaten Kohorte wurde eine 2,2-stündige Verbesserung der Zeit im "Good ON"-Zustand verzeichnet, die klinisch bedeutsam war; eine 0,5-stündige Verringerung des "ON"-Zustands mit störenden Dyskalkulie.

Zustand mit lästigen Dyskinesien und eine 1,7-stündige Verringerung der Zeit im ?OFF? Dies entspricht einem Anstieg der Zeit im ?Good ON? um 23,6% ± 11,8%.

Zustand und einer Verringerung der Zeit im ?AUS? Zustand um 33,1% ± 17,4% in der Moderaten Kohorte nach 18 Monaten. Die Moderate Kohorte zeigte eine progressive Reduzierung der dopaminergen Medikamente nach der Behandlung, mit einer durchschnittlichen Reduzierung von 258 ± 162 mg LEDD gegenüber dem Ausgangswert.

Bemerkenswert ist, dass die nachgewiesenen motorischen Verbesserungen mit einem geringeren Levodopa-Bedarf einhergingen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die meisten Patienten in der Mild Cohort eine allgemeine klinische Stabilität mit geringen Veränderungen in den MDS-UPDRS- und PD Motor Diary-Ergebnissen erreichten und dass die Teilnehmer in der Moderate Cohort nach 18 Monaten eine klinische motorische Verbesserung erzielten. AskBio plant, die Ergebnisse der 18-Monats-Studie noch in diesem Jahr zu veröffentlichen.

Auf der Grundlage der vorgestellten 18-Monats-Ergebnisse zur Sicherheit und zu den klinischen Wirkungen wurde eine Phase-II-Studie (REGENERATE PD) entwickelt, die voraussichtlich noch in diesem Jahr mit der Aufnahme von Patienten in den USA, der EU und Großbritannien beginnen wird.