Ascentage Pharma gab bekannt, dass seine sieben klinischen Abstracts, die von der Jahrestagung 2022 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) ausgewählt wurden, von denen sechs für Präsentationen und einer nur für die Veröffentlichung ausgewählt wurde, auf der Website der ASCO veröffentlicht wurden. Diese Abstracts beziehen sich auf sieben klinische Studien zu den fünf neuen Arzneimittelkandidaten des Unternehmens, darunter der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation, Olverembatinib (HQP1351); dem Bcl-2-Inhibitor Lisaftoclax (APG-2575), dem MDM-p53-Inhibitor Alrizomadlin (APG-115), dem ALK/ROS1/FAK-Inhibitor APG-2449 und dem dualen Bcl-2/Bcl-xL-Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252). Die ASCO-Jahrestagung präsentiert Spitzenforschung in der klinischen Onkologie, Fortschritte bei Krebstherapien und ist die weltweit einflussreichste wissenschaftliche Zusammenkunft der Onkologiegemeinschaft.

Die diesjährige ASCO-Jahrestagung findet sowohl online als auch persönlich (McCormick Place; Chicago, IL) am 3–7. Juni 2022 statt. Vielversprechende Antitumor-Aktivität von Olverembatinib (HQP1351) bei Patienten mit Tyrosinkinase-Inhibitor- (TKI-) resistenten Succinatdehydrogenase- (SDH-) defizienten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Es handelt sich um eine offene, multizentrische Phase-Ib/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Antitumoraktivität von Olverembatinib bei chinesischen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem GIST, deren Erkrankung resistent war oder nicht auf Imatinib oder andere TKIs ansprach.

Bis zum 30. Januar 2022 waren 39 Patienten in die Studie aufgenommen worden. Olverembatinib wurde oral einmal jeden zweiten Tag (QOD) in wiederholten 28-tägigen Zyklen verabreicht. Nachdem 3 Patienten mit 20 mg behandelt worden waren, wurden die anderen Patienten nach dem Zufallsprinzip in einem Verhältnis von 1:1:1 auf 30, 40 und 50 mg verteilt.

Ergebnisse zur Wirksamkeit: Von den 8 Patienten mit KIT-Wildtyp-GIST wurden 6 als SDH-defizient bestätigt: 2 hatten ein partielles Ansprechen (PR), der Tumor eines Patienten schrumpfte um 35,9% und hielt 16 Zyklen lang an, und der Tumor eines anderen Patienten schrumpfte bei der ersten Auswertung um 54,2%. 4 Patienten hatten eine stabile Erkrankung als beste Reaktion für 2, 6, 14 und 36 Zyklen. 31 Patienten hatten KIT- oder PDGFRA-Mutationen, 13 hatten eine stabile Erkrankung für mindestens 2 Zyklen als bestes Ansprechen, 8 zogen sich vorzeitig zurück und 10 hatten eine progressive Erkrankung vor Zyklus 3. Bei insgesamt 36 (92,3%) Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse auf, von denen die meisten leicht oder mittelschwer waren.

Zu den häufigen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (= 20%) gehörten erhöhte Leukozyten- (59,0%) und Neutrophilenzahlen (46,2%), Anämie (20,5%), Verstopfung oder Asthenie (jeweils 35,9%), Hyperurikämie (25,6%), Hypoalbuminämie (23,1%) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (jeweils 20,5%). Schlussfolgerungen: Olverembatinib war gut verträglich und zeigte Antitumoraktivität bei Patienten mit TKI-resistenten SDH-defizienten GIST. Diese vielversprechenden Ergebnisse rechtfertigen weitere Untersuchungen.

Eine Phase Ib/II-Studie mit Lisaftoclax (APG-2575), einem neuartigen BCL-2-Inhibitor (BCL-2i), bei Patienten (pts) mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom (R/R CLL/SLL). Ziel dieser multizentrischen, offenen Studie war es, die Sicherheit, die antitumorale Aktivität, die PK und die Pharmakodynamik (PD) von Lisaftoclax bei chinesischen Patienten mit R/R CLL/SLL zu untersuchen. Phase-Ib/II-Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit des BCL-2-Inhibitors Lisaftoclax (APG-2575), wenn er allein oder in Kombination mit einem Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6)-Inhibitor bei Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem (ER?) Brustkrebs oder fortgeschrittenen soliden Tumoren verabreicht wird.

Diese globale, multizentrische, offene Dosis-Eskalations- und Dosis-Erweiterungsstudie untersuchte die Sicherheit von Lisaftoclax als Monotherapie bei Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen soliden Tumoren, die unter einer Standardtherapie fortgeschritten sind, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Lisaftoclax in Kombination mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib bei physiologisch postmenopausalen Frauen mit ER+/HER2- metastasiertem Brustkrebs, der nach einer Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor fortgeschritten ist oder einen Rückfall erlitten hat. Diese Studie besteht aus zwei Teilen: Eine Phase-Ib-Dosis-Eskalationsphase mit einem Standard-3+3-Design, um die maximal verträgliche Dosis (MTD) von Lisaftoclax als Einzelwirkstoff bei Patientinnen mit soliden Tumoren sowie die MTD und RP2D von Lisaftoclax in Kombination mit Palbociclib bei Frauen mit ER+/HER2- metastasiertem Brustkrebs zu ermitteln. Der Phase-II-Teil dieser Studie ist eine signalgetriebene Erweiterung von Lisaftoclax am RP2D in Kombination mit Palbociclib bei Frauen mit metastasierendem ER?/HER2-Brustkrebs.

Diese Phase wird unter Verwendung des zweistufigen Minimax-Designs von Simon durchgeführt. Das primäre Ziel für den Phase-II-Teil ist die Bestimmung der Ansprechrate des klinischen Nutzens. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehören ORR, Dauer des Ansprechens (DOR), Zeit bis zum Ansprechen und progressionsfreies Überleben. Die Patientenrekrutierung für diese Studie läuft derzeit.

Bis zum 25. Januar 2022 waren 45 Patienten eingeschlossen worden. Lisaftoclax wurde oral einmal täglich in 3 Dosiskohorten (400, 600 oder 800 mg) in 28-tägigen Zyklen verabreicht, mit 15 Patienten in jeder Kohorte. Die Lisaftoclax-Monotherapie wies in allen drei Dosiskohorten ein günstiges Sicherheitsprofil auf, und während der Phase-I-Studie wurde keine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet.

Das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms (TLS) bei Patienten mit täglicher Dosissteigerung war äußerst gering, was mit den Beobachtungen der Phase-I-Studie übereinstimmte. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 7 Zyklen und die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit R/R CLL/SLL lag bei 68,29%. BCL-2i-Lisaftoclax wurde bis zu 800 mg/Tag gut vertragen.

Es gab keine signifikanten neuen oder nicht beherrschbaren Sicherheitsbefunde. Die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) von Lisaftoclax wurde auf 600 mg festgelegt. Lisaftoclax könnte eine Behandlungsalternative für Patienten mit R/R CLL/SLL darstellen, mit einem täglichen Hochfahrplan, der möglicherweise bequemer und 'benutzerfreundlicher' ist.