Ascentage Pharma gab bekannt, dass es die neuesten Ergebnisse aus sechs präklinischen Studien zu den fünf Wirkstoffkandidaten des Unternehmens vorgelegt hat: dem Bcl-2-Inhibitor Lisaftoclax (APG-2575) und dem MDM2-p53-Inhibitor Alrizomadlin (APG-115), zwei Schlüsselkandidaten in der auf Apoptose ausgerichteten Pipeline des Unternehmens, sowie dem FAK-Inhibitor APG-2449, dem EED-Inhibitor APG-5918 und dem KRAS-Inhibitor APG-1842, auf der Jahrestagung 2022 der American Association for Cancer Research (AACR) vorgestellt. Der gemeinsame Angriff auf die Apoptosewege MDM2-p53 und BCL-2 überwindet die durch erworbene BCL-2-Genmutationen bedingte Resistenz in präklinischen Modellen: Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax ist zwar bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie wirksam, stößt aber bei einer großen Anzahl von Patienten aufgrund von erworbenen BCL-2-Genmutationen auf erhebliche Resistenz. Unter den erworbenen Mutationen haben diejenigen, die sich in der Nähe von BH3-Bindungsmotiven befinden (z.B. G101V, D103E und V156D), die größten Auswirkungen auf die BCL-2-Bindung an reine BH3-Proteine und BH3-Mimetika (z.B. Venetoclax).

Daher ist es wichtig, neuartige Therapeutika zu identifizieren, die diesen neuen ungedeckten Bedarf decken. Die Studie zeigt, dass Alrizomadlin in Kombination mit Lisaftoclax synergistisch die Proliferation von RS4:11-BCL-2 mutierten Zelllinien und das Wachstum von zellabgeleiteten Xenotransplantaten in vivo hemmt. Die gemeinsame Beeinflussung der BCL-2- und MDM2-p53-Apoptosewege stellt eine neue und wirksame Strategie zur Überwindung der Arzneimittelresistenz dar, die durch klinische BCL-2-Genmutationen hervorgerufen wird.

Die Hemmung der MDM2-p53-Interaktion durch Alrizomadlin (APG-115) induziert den pyroptotischen Zelltod in Gasdermin E (GSDME)-exprimierenden Krebszellen: Der Maus-Doppelminus-2 (MDM2)-p53-Inhibitor Alrizomadlin (APG-115) ist ein Prüfpräparat, von dem bekannt ist, dass es die Apoptose von TP53-Wildtyp-Krebszellen auslöst (Aguilar et al, J Med Chem 2017). Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung von p53 durch Alrizomadlin auch die Antitumor-Immunität in der Mikroumgebung des Tumors fördert (Fang et al, JITC 2019; Zhou et al, Nat Immunol 2021), aber die Zusammenhänge zwischen diesen Prozessen sind noch nicht vollständig geklärt. Pyroptose bezieht sich auf den programmierten Zelltod bei Entzündungen.

Im Mittelpunkt dieses Prozesses steht die Familie der Gasdermine, die Poren in den Plasmamembranen von Zellen bilden können, was zur Lyse und Freisetzung von Immunstimulanzien führt. In Zellen, die diese Proteine exprimieren, kann GSDME durch Caspase-3 gespalten werden, wodurch die nicht-entzündliche Apoptose in Pyroptose umgewandelt wird (Zhang et al, Nature 2020). In diesem Zusammenhang scheint Caspase-3/GSDME einen Schalter zwischen Apoptose und Pyroptose darzustellen.

Da Alrizomadlin seine apoptotische Wirkung in erster Linie durch die Aktivierung von Caspase-3 entfaltet, stellte das Unternehmen die Hypothese auf, dass der MDM2-p53-Inhibitor durch die Spaltung von Caspasen auch Pyroptose in GSDME-exprimierenden Zellen auslösen könnte. Der MDM2-Inhibitor Alrizomadlin (APG-115) stabilisiert p53 und wirkt synergistisch mit Proteasom-Inhibitoren beim multiplen Myelom: Das Multiple Myelom (MM) macht in den USA etwa 2% aller Krebserkrankungen und 18% aller hämatologischen Malignome aus. Jüngste therapeutische Fortschritte (z.B. Immunmodulatoren, Proteasom-Inhibitoren, monoklonale Antikörper) haben die Ergebnisse verbessert, aber das MM erleidet unweigerlich Rückfälle und gilt als unheilbar.

Genomische Analysen zeigen, dass das TP53-Gen, das für das Tumorsuppressorprotein p53 kodiert, bei Patienten mit MM nur selten mutiert ist. Etwa 82% von ihnen behalten Wildtyp (WT) TP53. Mouse double minute 2 (MDM2) ist eine E3-Ubiquitin-Ligase, die p53 über den Proteasom-Abbau hemmt. Proteasom-Inhibitoren könnten dazu beitragen, p53 zu stabilisieren und mit MDM2-Inhibitoren zu synergieren.

Daher könnten MDM2-Inhibitoren, die p53 aktivieren, einen attraktiven pharmakologischen Ansatz bei MM darstellen. Alrizomadlin ist ein neuartiges kleines Molekül, das auf die p53/MDM2-Interaktion abzielt und sich in der klinischen Entwicklung für solide und hämatologische Krebsarten befindet. In dieser Studie sollte untersucht werden, ob Alrizomadlin die antitumorale Wirkung von Proteasom-Inhibitoren bei MM verstärken kann.

Der FAK-Inhibitor APG-2449 und der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib unterdrücken synergistisch das Wachstum von Mesotheliom-Tumoren durch Induktion der Autophagie: Das maligne Mesotheliom ist eine seltene, aber höchst tödliche Krebsart mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 10%. Zu den häufigsten genomischen Anomalien gehören Veränderungen des Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitors 2A/B (CDKN2A/B) und von Neurofibromin 2 (NF2). Mesotheliomzellen, denen die Expression von CDKN2A/B oder NF2 fehlt, sind Berichten zufolge empfindlich gegenüber einer Hemmung der CDK4/6 oder der fokalen Adhäsionskinase (FAK).

In dieser Studie zeigte APG-2449 als FAK/ALK/ROS1 Multi-Kinase-Inhibitor im klinischen Stadium in Kombination mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib eine Anti-Tumor-Aktivität. Präklinische Entwicklung des Inhibitors der embryonalen Ektoderm-Entwicklung (EED) APG-5918/EEDi-5273 für die Krebstherapie: Drei Kernkomponenten bilden den polycomb repressiven Komplex 2 (PRC2), einen Multiproteinkomplex, der die Methylierung von Histon H3 an Lysin 27 (H3K27me3) katalysiert: Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), Embryonic Ectoderm Development (EED) und Suppressor of Zeste 12 Protein Homolog (SUZ12). Eine dysregulierte Funktion von PRC2 wird mit der Entstehung einer Vielzahl von Krebsarten in Verbindung gebracht.

Durch den Einsatz von Tazemetostat, einem EZH2-Inhibitor, hat sich die Hemmung der PRC2-Funktionen als erfolgreiche therapeutische Strategie bei Krebs erwiesen. Allerdings kann die Aktivität eines EZH2-Inhibitors durch eine erworbene Resistenz aufgrund von sekundären Mutationen in EZH2 oder seinem Paralog EZH1 kompensiert werden. Da die Bindung von EED an trimethyliertes H3K27 (H3K27me3) die Voraussetzung für die Aktivierung der Methyltransferase-Aktivität von EZH2 ist, entwickelt sich die allosterische Ausrichtung von EED zu einem neuen Ansatz für die Hemmung von PRC2.

APG-5918/EEDi-5273 wurde als ein neuartiger, bioaktiver und potenter EED-Inhibitor beschrieben. In dieser Studie hat das Unternehmen APG-5918 für die Krebstherapie in einem präklinischen Umfeld weiter charakterisiert. APG-5918 wurde in der präklinischen Phase gründlich charakterisiert und zeigte eine starke biochemische Bindungsaktivität an das EED-Protein, eine in vitro Anti-Proliferationsaktivität und eine in vivo Antitumor-Aktivität.

APG-5918 zeigte in vitro und in vivo eine definitive Bindung an das Target und eine zielgerichtete Antitumoraktivität. APG-5918 zeigte eine starke PD/PK-Korrelation in Mäusen, die KARPAS-422 Xenotransplantate trugen. APG-5918 schien in Bezug auf die biochemischen, In-vitro- und In-vivo-Aktivitäten ähnlich stark oder stärker zu sein als MAK683, ein EED-Inhibitor, der sich in der klinischen Entwicklung befindet.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse auf einen potenziellen Nutzen von APG-5918 in der Krebstherapie hinweisen und dass es weitere klinische Untersuchungen verdient. Entwicklung des kovalenten KRASG12C-Inhibitors APG-1842 für die Behandlung solider Tumore: Das KRAS-Gen ist bei menschlichen Krebsarten häufig mutiert, und die KRASG12C-Mutation tritt bei etwa 13% der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) und bei 1 bis 3% der kolorektalen Karzinome und anderen soliden Tumoren auf. Die niedermolekularen KRASG12C-Inhibitoren AMG510 und MRTX849 wurden als Behandlungsmöglichkeiten für solide Tumore mit der KRAS-G12C-Mutation untersucht.