Ascentage Pharma Group International gab bekannt, dass eine neue präklinische Studie, die von Forschern des Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle durchgeführt wurde, auf das therapeutische Potenzial von Olverembatinib (HQP1351) bei der Hemmung der durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vermittelten Zytokinfreisetzung hinweist. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in der international renommierten Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine veröffentlicht. Olverembatinib ist in China zur Behandlung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) -resistenter chronischer myeloischer Leukämie (CML-CP) oder CML in der akzelerierten Phase (CML-AP) mit der T315I-Mutation zugelassen.

Obwohl die meisten Patienten mit COVID-19 nur leichte bis mäßige Symptome entwickeln, kommt es bei 15 bis 20 % der Patienten zu einer Hyperinflammation, die durch eine massive Freisetzung von Zytokinen, auch bekannt als Zytokinsturm, ausgelöst wird und letztlich zu einer Schädigung der Alveolen und zum Versagen der Atmung führt. Daher ist es dringend erforderlich, alternative Therapien zu finden, die die Freisetzung von Zytokinen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COVID-19 wirksam hemmen können. Das Forschungsteam von Dr. Gujral fand heraus, dass die N-Terminus-Domäne (NTD) des Spike-Proteins des SARS-CoV-2-Virus die Freisetzung von Entzündungszytokinen in Monozyten und mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) vermitteln kann.

Mithilfe einer Screening-Plattform mit künstlicher Intelligenz stellte das Team von Dr. Gujral fest, dass mehrere Proteinkinasen, darunter JAK1, EPHA7, IRAK1, MAPK12 und MAP3K3, für die SARS-CoV-2-vermittelte Zytokinfreisetzung von entscheidender Bedeutung sind. Auf der Grundlage dieser wichtigen Proteinkinase-Inhibitoren identifizierten sie anschließend Ponatinib als wirksamen Inhibitor der SARS-Cov-2-NTD-vermittelten Zytokinfreisetzung. In der aktuellen Studie beobachtete das Team von Dr. Gujral, dass die NTD der SARS-CoV-2-Omicron-Variante auch die Freisetzung verschiedener Zytokine, darunter IL-1, IL-6 und den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF-), in PBMCs fördern kann. In einem Vergleich zwischen Olverembatinib, Ponatinib und Baricitinib zeigte die Behandlung mit Olverembatinib die stärkste Unterdrückung der Omicron-NTD-vermittelten Zytokinfreisetzung.

Olverembatinib hemmte sieben Omicron-NTD-vermittelte Zytokine (GM-CSF, IL-1, IL-10, IL-6, IL-8, CCL-2 und TNF-) mit einer EC50 (Konzentration, die erforderlich ist, um 50% der Omicron-NTD-vermittelten Zytokinfreisetzung zu hemmen) zwischen 7,7 und 56 nM, was eine breitere Hemmungsspanne als die von Baricitinib zeigt, einem von der US FDA für die Behandlung von COVID-193 zugelassenen Medikament und der von der WHO empfohlenen klinischen Option. Bemerkenswert ist, dass Olverembatinib den Omicron-NTD-vermittelten Zytokinsturm in den PBMCs aller 9 COVID-19-Patienten vollständig ausschaltet. In dieser Studie wurde entdeckt, dass die NTD von SARS-CoV-2 und viele seiner Varianten mehrere nachgeschaltete Kinasen (JAK1, EPHA7, IRAK1, MAPK12 und MAP3K8) stimulieren können, was zu der durch massive Zytokinproduktion ausgelösten Hyperinflammation führt.

Olverembatinib blockiert die Aktivität mehrerer Kinasen, die für die Zytokinsignalisierung wichtig sind, und dämpft so die durch Omicron-NTD vermittelte Zytokinfreisetzung in PBMCs und reduziert Entzündungen. Dies deutet darauf hin, dass Wirkstoffe, die auf mehrere Kinasen abzielen, die für die durch SARS-CoV-2 und Varianten vermittelte Zytokinfreisetzung wesentlich sind, wie Olverembatinib, eine neue therapeutische Option für die Behandlung von mittelschweren bis schweren COVID-19-Patienten darstellen könnten.