Arvinas, Inc. gab erste Ergebnisse des Phase-2-Kohortenerweiterungsteils (VERITAC) einer Phase-1/2-Studie mit ARV-471, einem neuartigen PROTAC®-Proteinabbauer für den Östrogenrezeptor (ER), bekannt. ARV-471 wird gemeinsam mit Pfizer Inc. für die Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem ER-positivem /humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) negativem (ER+/HER2-) Brustkrebs entwickelt. In der VERITAC-Studie zeigt ARV-471 ein günstiges Verträglichkeitsprofil und eine klinische Nutzenrate von 38% (insgesamt n=71) (CBR: Rate des bestätigten vollständigen Ansprechens, des bestätigten teilweisen Ansprechens oder der stabilen Erkrankung > 24 Wochen), dem primären Endpunkt der Studie.

Diese Ergebnisse stimmen mit denen des Phase-1-Teils dieser Studie überein. Die Patienten in der VERITAC-Studie hatten im Median vier vorangegangene Therapien, wobei 100% der Patienten zuvor mit Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren (CDK4/6), 79% mit Fulvestrant und 73% mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Zum Zeitpunkt des Datenschnittes (6. Juni 2022) zeigte ARV-471 in einer Dosierung von 200 mg (n=35) und 500 mg (n=36): Antitumoraktivität bei 100% der mit CDK4/6-Inhibitoren vorbehandelten Patienten, gemessen an einer CBR von 38% (insgesamt n=71) bei allen Patienten und 51,2% bei Patienten mit mutierten ESR1-Tumoren (n=41).

Vorläufiges medianes progressionsfreies Überleben (mPFS) von 3,7 Monaten, ein wichtiger sekundärer Endpunkt, bei allen auswertbaren Patienten und 5,7 Monaten bei Patienten mit mutierten ESR1-Tumoren (n=41). Ein günstiges Verträglichkeitsprofil, wobei die Mehrheit der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) als Grad 1 oder 2 gemeldet wurde. ARV-471 Klinisches Update: Studiendesign: VERITAC ist der Teil der Phase-2-Kohortenerweiterung einer einarmigen Phase-1/2-Studie mit ARV-471 allein und in Kombination mit Palbociclib bei Patientinnen mit ER+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (mBC) (NCT04072952). In VERITAC wurden die Patientinnen entweder mit 200 mg oder 500 mg ARV-471 behandelt, wobei der primäre Endpunkt CBR (CR, PR oder SD > 24 Wochen) war.

Zu den sekundären Endpunkten gehören ORR, DOR, PFS und OS sowie die Sicherheit (AEs) und Pharmakokinetik. Rekrutierung: Zum Stichtag 6. Juni 2022 wurden 71 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ER+/HER2-Brustkrebs in der VERITAC-Erweiterungskohorte einmal täglich mit einer oralen Dosis von 200 mg (n=35) oder 500 mg (n=36) ARV-471 behandelt. 100% der Patientinnen waren zuvor mit CDK 4/6-Inhibitoren behandelt worden.

79% der Patientinnen waren zuvor mit Fulvestrant behandelt worden. 73% der Patientinnen waren zuvor mit einer Chemotherapie behandelt worden. 45% erhielten eine Chemotherapie im metastasierten Stadium.

Wirksamkeitsdaten: Klinische Nutzenrate (der primäre Endpunkt, definiert als bestätigtes vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder stabile Erkrankung = 24 Wochen) bei allen Patienten (n=71) und bei Patienten mit Tumoren, die ESR1-Mutationen aufweisen (n=41): Alle Patienten (200 mg und 500 mg, n=71): 38%; Patienten mit Tumoren, die ESR1-Mutationen aufweisen (n=41): 51,2%; Patienten mit ESR1-Wildtyp-Tumoren (n=25): 20%. Alle Patienten bei 200 mg (n=35): 37,1%; Patienten mit Tumoren, die ESR1-Mutationen aufweisen (n=19): 47%. Alle Patienten bei 500 mg (n=36): 39%; Patienten mit Tumoren, die ESR1-Mutationen aufweisen (n=22): 55%.

Progressionsfreies Überleben: Alle Patienten, die 200 mg oder 500 mg qd ARV-471 erhielten (n=71): median 3,7 Monate; Patienten mit mutierten ESR1-Tumoren (n=41): median 5,7 Monate. Patienten, die 200 mg qd ARV-471 erhalten (n=35): median 3,5 Monate; Patienten mit mutierten ESR1-Tumoren (n=19): median 5,5 Monate. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Daten für die 500 mg-Kohorte noch nicht ausgereift und wurden daher nicht in eine separate Analyse einbezogen.

Daten zur Sicherheit: ARV-471 wurde in beiden Dosisstufen gut vertragen. TRAEs waren in erster Linie Grad 1 und 2, wobei 5 Patienten TRAEs des Grades 3/4 aufwiesen: 200 mg-Kohorte: Grad 1 (n=13): 37%; Grad 2 (n=13): 37%; Grad 3 oder 4 (n=2): 6%; Grad 3/4 TRAEs in der 200 mg-Kohorte waren Grad 3 QT-Verlängerung (n=1) und Grad 3 Thrombozytopenie und Grad 4 Hyperbilirubinämie (n=1). 500-mg-Kohorte: Grad 1 (n=11): 31%; Grad 2 (n=9): 25%; Grad 3 oder 4 (n=3): 8%; Grad 3/4 TRAEs in der 500 mg-Kohorte waren Grad 3 Müdigkeit (n=1), Grad 3 verminderter Appetit (n=1) und Grad 3 Neutropenie (n=1).

In der 200-mg-Kohorte gab es 1 Abbruch aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses (TEAE) und keine Dosisreduzierung. In der 500-mg-Kohorte gab es 2 Abbrüche und 3 Dosisreduzierungen. Voraussichtliche Meilensteine 2022/2023: Einleitung einer Phase-3-Studie (First Subject First Visit) mit ARV-471 als Zweitlinienbehandlung bei Patientinnen mit ER+/HER2- metastasiertem Brustkrebs (4. Quartal 2022).

Einleitung einer Phase-3-Studie (First Subject First Visit) mit ARV-471 in Kombination mit Palbociclib als Erstlinienbehandlung bei Patientinnen mit ER+/HER2- metastasiertem Brustkrebs (1. Quartal 2023). Initiierung der ersten beiden Kohorten (First Subject First Visit) und Initiierung weiterer Arme mit anderen zielgerichteten Therapien in der laufenden Phase 1b-Kombinationsstudie (TACTIVE-U) (2023). Präsentation von Daten aus der Phase-1b-Kombinationsstudie mit Palbociclib (Teil C der Phase-1/2-Studie) auf einer medizinischen Konferenz (1H 2023).