Takeda Pharmaceutical Company Limited und Arrowhead Pharmaceuticals Inc. gaben erste Ergebnisse der klinischen Phase-2-Studie SEQUOIA mit dem Prüfpräparat Fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) zur Behandlung von Lebererkrankungen im Zusammenhang mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD-LD) bekannt. Die Unternehmen gaben auch einen Überblick über eine Phase-3-Studie, die von Takeda und Arrowhead gemeinsam entwickelt wurde und von Takeda durchgeführt werden wird. Weitere Ergebnisse der SEQUOIA-Studie sollen auf einem zukünftigen medizinischen Kongress vorgestellt und zur Veröffentlichung eingereicht werden.

Wichtige SEQUOIA-Ergebnisse: Bei Patienten mit einer Ausgangsfibrose (n=16), die 25 mg, 100 mg oder 200 mg Fazirsiran erhielten, zeigte sich in Woche 48 eine dosisabhängige mittlere Senkung der Konzentration des mutierten Alpha-1-Antitrypsin-Proteins (Z-AAT) im Serum um 74%, 89% bzw. 94%. Alle drei Dosierungen führten zu einer drastischen Verringerung der gesamten Leber-Z-AAT-Konzentration mit einer mittleren Verringerung von 94% bei der Leberbiopsie nach der Baseline-Behandlung. Darüber hinaus wurde die PAS-D-Globuli-Belastung, ein histologisches Maß für die Anhäufung von Z-AAT, bei der Leberbiopsie nach der Baseline-Behandlung von einem Mittelwert von 5,9 auf einen Mittelwert von 2,3 nach der Baseline-Behandlung reduziert.

Eine Verbesserung der portalen Entzündung wurde bei 42% der Patienten beobachtet, während nur 7% eine Verschlechterung zeigten. Schließlich erreichten 50% der Patienten eine Verbesserung der Fibrose um mindestens einen Punkt im METAVIR-Stadium. Im Gegensatz dazu wurden in Woche 48 bei Patienten, die Placebo erhielten und eine Ausgangsfibrose aufwiesen (n=9), keine bedeutsamen Veränderungen des Serum-Z-AAT, ein Anstieg des Leber-Z-AAT um 26%, keine bedeutsame Veränderung der PAS-D-Globuli-Belastung, bei keinem Placebo-Patienten eine Verbesserung der portalen Entzündung und bei 44% eine Verschlechterung und bei 22% der Placebo-Patienten eine Verschlechterung und bei 38% eine Verbesserung der Fibrose bei der Leberbiopsie nach der Ausgangsbasis festgestellt.

Dieses Ergebnis unterstreicht die bekannte Variabilität bei der histologischen Fibrosebeurteilung. Bei einer größeren Stichprobengröße, wie in der geplanten Phase-3-Studie, könnte die Rate der Verbesserung bei Patienten, die Placebo erhalten, den Ergebnissen aus Studien zum natürlichen Verlauf von unbehandelten Patienten mit AATD-LD näher kommen. Fazirsiran wurde gut vertragen, und die bisher gemeldeten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse hielten sich im Allgemeinen zwischen Fazirsiran- und Placebogruppe die Waage.

In keiner Studiengruppe gab es unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen des Medikaments, zur Unterbrechung der Dosis oder zum vorzeitigen Abbruch der Studie führten. Im Vergleich zu Placebo wurden mit Fazirsiran über 1 Jahr keine dosisabhängigen oder klinisch bedeutsamen Veränderungen bei Lungenfunktionstests beobachtet. dvancing the Fazirsiran Phase 3 Study: In diesem Monat plant Takeda den Start von TAK-999-3001, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fazirsiran bei der Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-assoziierten Lebererkrankungen mit Fibrose im METAVIR-Stadium F2 bis F4.

Ungefähr 160 Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Fazirsiran oder Placebo. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist ein Rückgang von mindestens 1 Stufe der histologischen Fibrose METAVIR-Staging in der zentral abgelesenen Leberbiopsie in Woche 106 bei Patienten mit Fibrose im METAVIR-Stadium F2 und F3. Über Fazirsiran: Fazirsiran ist eine potenzielle RNA-Interferenz (RNAi)-Therapie, die die Produktion des mutierten Alpha-1-Antitrypsin-Proteins (Z-AAT) als potenzielle Behandlung für die seltene genetische Lebererkrankung AATD reduzieren soll.

Es wird angenommen, dass die Anhäufung von Z-AAT die Ursache für die fortschreitende Lebererkrankung bei Patienten mit AATD ist. Es wird erwartet, dass die Verringerung der Produktion des entzündlichen Z-AAT-Proteins das Fortschreiten der Lebererkrankung aufhalten und der Leber die Möglichkeit geben könnte, sich zu regenerieren und zu reparieren. Fazirsiran erhielt im Juli 2021 die Breakthrough Therapy Designation (BTD) und im Februar 2018 die Orphan Drug Designation für die Behandlung von AATD-LD von der US FDA.

Über die Phase-2-Studie SEQUOIA: SEQUOIA (NCT03945292) ist eine placebokontrollierte, mehrfach dosierte Phase-2-Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakodynamischen Wirkung von Fazirsiran (TAK-999, ARO-AAT) bei 42 Patienten mit AATD-LD. Die Patienten wurden in drei Kohorten eingeteilt und erhielten Fazirsiran in einer Dosierung von 25 mg (n=9), 100 mg (n=8), 200 mg (n=9) oder ein entsprechendes Placebo (n=14). Bei allen in Frage kommenden Teilnehmern wurde vor der Einnahme eine Biopsie durchgeführt, und bei den Teilnehmern mit Fibrose zu Studienbeginn (n=25) wurde in Woche 48 eine Biopsie nach Studienbeginn durchgeführt.

Den behandelten Teilnehmern wurde außerdem die Möglichkeit geboten, die Behandlung im Rahmen einer offenen Verlängerungsstudie (OLE) fortzusetzen. Über die Kooperations- und Lizenzvereinbarung zwischen Takeda und Arrowhead: Im Oktober 2020 gaben Arrowhead und Takeda eine Kooperations- und Lizenzvereinbarung zur Entwicklung von Fazirsiran bekannt. Im Rahmen der Vereinbarung werden Arrowhead und Takeda gemeinsam Fazirsiran entwickeln, das im Falle der Zulassung in den USA im Rahmen einer 50/50-Gewinnbeteiligung gemeinsam vermarktet werden soll.

Außerhalb der USA wird Takeda die globale Vermarktungsstrategie leiten und eine exklusive Lizenz für die Vermarktung von Fazirsiran erhalten, wobei Arrowhead Anspruch auf gestaffelte Lizenzgebühren von 20-25% des Nettoumsatzes hat. Arrowhead erhielt eine Vorauszahlung von 300 Millionen US-Dollar und hat Anspruch auf potenzielle Meilensteine in der Entwicklung, Zulassung und Vermarktung in Höhe von bis zu 740 Millionen US-Dollar. Über Alpha-1 Antitrypsin-Mangel-assoziierte Lebererkrankung: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) ist eine seltene genetische Störung, die bei Kindern und Erwachsenen mit Lebererkrankungen und bei Erwachsenen mit Lungenerkrankungen einhergeht.

AATD betrifft schätzungsweise 1 von 3.000-5.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und 1 von 2.500 in Europa, von denen 35% eine Lebererkrankung entwickeln können. Das Protein AAT wird hauptsächlich von den Hepatozyten der Leber synthetisiert und sezerniert. Seine Funktion besteht darin, Enzyme zu hemmen, die das normale Bindegewebe abbauen können.

Die häufigste Krankheitsvariante, die Z-Mutante, weist eine einzige Aminosäure-Substitution auf, die zu einer fehlerhaften Faltung des Proteins führt. Das mutierte Protein kann nicht wirksam sezerniert werden und sammelt sich in Kügelchen in den Hepatozyten an. Dies führt zu einer kontinuierlichen Schädigung der Hepatozyten und damit zu Fibrose, Zirrhose und einem erhöhten Risiko für ein Leberzellkarzinom.

Menschen mit dem homozygoten PiZZ-Genotyp haben einen schweren Mangel an funktioneller AAT, der zu Lungen- und Lebererkrankungen führen kann. Die Lungenerkrankung wird häufig mit einer AAT-Augmentationstherapie behandelt. Die Augmentationstherapie hilft jedoch nicht bei der Behandlung von Lebererkrankungen, und es gibt keine spezifische Therapie für hepatische Manifestationen.

Es besteht ein erheblicher ungedeckter Bedarf, da eine Lebertransplantation mit der damit verbundenen Morbidität und Mortalität derzeit die einzige verfügbare Heilmethode ist.