IRW-PRESS: Antisense Therapeutics Limited: Antisense Therapeutics Limited: Statistisch
signifikante Modulation von zwei krankheitsmodifizierenden Proteinen bei DMD untermauert das
Potenzial von ATL1102 ...

Statistisch signifikante Modulation von zwei krankheitsmodifizierenden Proteinen bei DMD
untermauert das Potenzial von ATL1102 bei gehfähigen Patienten mit DMD und
Fibroseerkrankungen

- Bei den Werten von Thrombospondin-1 (TSP-1) und dem latenten TGF-beta-bindenden Protein 4
(LTBP4) - zwei Proteinen, welche die Geschwindigkeit des Verlusts der Gehfähigkeit bei DMD
beeinflussen - war nach 24 Wochen eine statistisch signifikante mittlere Modulation im Vergleich zum
Ausgangswert zu beobachten.
- Nach 24 Wochen kam es zu einem Anstieg von VCAM-1 im Plasma, was den Wirkmechanismus von
ATL1102, CD49d auf der Oberfläche von Zellen, an die das lösliche VCAM-1 bindet, zu
reduzieren, untermauert, sowie zu einem Anstieg von CXCL16, das die Muskelregeneration
begünstigen kann.
- Aufgrund seiner positiven Wirkung auf LTBP4 und TSP-1 ist ATL1102 ein vielversprechender
Wirkstoff für die Behandlung von DMD-Patienten mit und ohne Gehbehinderung sowie für die
Behandlung anderer Muskel- und Fibroseerkrankungen.
- Es wurde eine neue provisorische Patentanmeldung eingereicht, welche die neue Datenlage und die
neuen Einsatzbereiche von ATL1102 umfasst.

Wie Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] heute bekannt gibt,
wurden heute im Rahmen der 26. internationalen Jahreskonferenz der World Muscle Society anhand eines
revolutionären Posters mit dem Titel ATL1102 treatment in non-ambulant boys with DMD modulates
Latent TGF-beta-binding protein 4, and thrombospondin-1, two disease genetic modifiers of ambulant
DMD, and CXCL16 (Konferenz-Abstract und Link zum Poster siehe unten) die Daten zu den
Plasmaproteinen aus der Phase-II-Studie zu ATL1102 bei nicht gehfähigen DMD-Patienten
vorgestellt.

ATL1102 wurde im Rahmen einer offenen Phase-II-Studie an jugendlichen, nicht gehfähigen
DMD-Patienten bewertet und lieferte vielversprechende Studienergebnisse. Im Rahmen der
Phase-II-Studie wurde eine großangelegte Proteinanalyse (eine sogenannte Proteomikanalyse) der
zurückbehaltenen Blutplasmaproben der mit ATL1102 behandelten, nicht gehfähigen
DMD-Patienten durchgeführt, um die betroffenen Proteine zu ermitteln und so weitere
Erkenntnisse über die Wirkungsweise und biologische Aktivität von ATL1102 zu gewinnen.

Am Ende der 24-wöchigen Verabreichungsperiode wiesen die mit ATL1102 behandelten Patienten
eine statistisch signifikante mittlere Abnahme bei Thrombospondin-1 (- 49 %) und einen Anstieg bei
LTBP4 (20,7 %), löslichem CXCL16 (29,9 %) und VCAM-1 (18,0 %) im Vergleich zu den
Ausgangswerten auf (um FDR bereinigter Wert < 0,0005). 

Die durch ATL1102 induzierten positiven LTBP4-Erhöhungen und TSP-1-Senkungen im Plasma
deuten darauf hin, dass ATL1102 die Konzentration von zwei Proteinen verändert, die an der
Veränderung der Geschwindigkeit des Verlusts der Gehfähigkeit bei DMD-Patienten beteiligt
sind. LTBP4 sequestriert TGF-, um es latent zu halten, und TSP-1 aktiviert das latente TGF-. Sowohl
LTBP4 als auch TSP-1 sind am fibrotischen Umbau bei DMD beteiligt. 
- Eine untergeordnete vererbte Form des TSP-1-Gens mit reduzierter Expression von TSP-1 hat sich
als schützend gegen den Verlust der Gehfähigkeit bei DMD erwiesen. 
- Eine seltene rezessiv vererbte Form des LTBP4-Gens, die bei 12 % der Patienten mit höheren
Werten auftritt, geht mit einem milderen Krankheitsverlauf bei DMD einher und bewirkt einen um 1 bis
2 Jahre verzögerten Verlust der Gehfähigkeit5,6.

Die Modulation dieser beiden, den Krankheitsverlauf von DMD modifizierenden Proteine, von denen
bekannt ist, dass sie sich auf die TGF--Konzentration und die Geschwindigkeit des Verlusts der
Gehfähigkeit bei DMD-Patienten auswirken, durch die Verabreichung von ATL1102 spricht für
den potenziellen Einsatz von ATL1102 bei gehfähigen DMD-Patienten und als Mittel zur
Verringerung der Fibrose bei anderen menschlichen Erkrankungen. 

Die Wirkung von ATL1102 im Hinblick auf eine Erhöhung der Blutkonzentration von (i)
löslichem VCAM-1 (sVCAM-1), einem CD49d-Liganden, untermauert den Antisense-Wirkmechanismus von
ATL1102 in Bezug auf die Verringerung von CD49d, um das an CD49d gebundene sVCAM-1 zu reduzieren,
sowie die  Verringerung von Entzündungen7; und die Steigerung von (ii) löslichem CXCL16,
einem Chemokin, das bei der Muskelregeneration eine Rolle spielt8, scheint mit den positiven
Auswirkungen auf die Muskelstruktur zu korrelieren, die in der Phase-II-Studie zu ATL1102 unter den
MRT-Scan beobachtet wurden. Diese Plasmaproteine waren derart erhöht, dass sie sich den
mittleren Werten einer externen Kontrollgruppe gesunder Erwachsener annäherten, was den
vorteilhaften Behandlungserfolg bei den mit ATL1102 behandelten DMD-Patienten untermauert.

Die in der Phase-II-Studie beobachteten Proteinveränderungen im Plasma der mit ATL1102
behandelten, nicht gehfähigen DMD-Patienten stimmen auch mit den positiven Auswirkungen des
Arzneimittels auf die Muskelfunktion und Muskelkraft überein, über die in der
Phase-II-Studie zu ATL1102 berichtet wurde. 

Dr. George Tachas, der bei Antisense Therapeutics als Director of Drug Discovery and Patents
verantwortlich zeichnet, erklärt: Die Verbesserung bei zwei genetisch vererbten Modifikatoren
in Bezug auf den Verlust der Gehfähigkeit bei DMD durch die Behandlung mit ATL1102 über
einen Zeitraum von sechs Monaten ist meines Wissens bisher mit keinem am Markt erhältlichen
oder in Entwicklung befindlichen Medikament für Knaben mit DMD beobachtet worden. TGF- ist an
der DMD-Pathologie beteiligt und dafür bekannt, fibrotische Vorgänge zu stimulieren und
die Muskelregeneration zu hemmen. Die Veränderungen bei TPS-1 und LTBP4 sind positive
Beobachtungen, da sie für die Anwendungen von ATL1102 bei DMD und anderen Muskeldystrophien
sprechen, die wir im Rahmen unserer Zusammenarbeit mit dem MCRI geplant haben bzw. bereits
durchführen, sowie bei anderen fibrotischen Erkrankungen, bei denen eine bessere Therapie
vonnöten ist.

Mark Diamond, CEO von Antisense Therapeutics, meint dazu: Diese positiven Auswirkungen auf die
oben genannten Proteine stärken das Profil von ATL1102 bei der Behandlung von DMD-Patienten mit
und ohne Gehbehinderung und machen den Wirkstoff zum einem vielversprechenden therapeutischen Ansatz
bei anderen Muskel- und Fibroseerkrankungen. Wir freuen uns über diese neue Datenlage und die
sich daraus ergebenden Möglichkeiten, unsere Entwicklung von ATL1102 bei DMD und anderen
Krankheiten strategisch zu erweitern.

Die Daten zu den Plasmaproteinen werden derzeit analysiert, um die biologische Wirkungsweise von
ATL1102 weiter aufzuklären und die Entwicklung des Arzneimittels bei bestimmten Krankheiten
entsprechend zu positionieren. Das Unternehmen wird weiterhin über alle wesentlichen
Entwicklungen aus dieser laufenden Datenanalyse und die damit verbundenen kommerziellen
Möglichkeiten berichten.

Auf Grundlage der positiven Ergebnisse der vorgenannten Proteinanalyse wurde am 20. September
2021 die vorläufige Patentanmeldung Nr. 2021903024 für Australien eingereicht, deren
Ansprüche den Einsatz von ATL1102 für neue potenzielle Krankheitsbilder wie Diabetes,
Atemwegserkrankungen und altersbedingte Erkrankungen umfassen, um die künftigen Pläne des
Unternehmens für ATL1102 in puncto Vermarktung und Partnerkooperationen zu stärken.

Weitere Einzelheiten zu diesen neuen Ergebnissen finden Sie im nachstehenden Konferenz-Abstract
und unter dem Link zur Posterpräsentation. 

Nähere Informationen erhalten Sie über: 

Antisense Therapeutics----
Mark Diamond------ 
Geschäftsführer ------
+61 (0)3 9827 8999 ----- 
www.antisense.com.au -----

Anlegerkontakt
Gennadi Koutchin
XEC Partners
gkoutchin@xecpartners.com.au
1300 932 037

Diese Mitteilung wurde vom Board des Unternehmens zur Veröffentlichung  freigegeben.

Über Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] ist ein
börsennotiertes australisches Biotechnologieunternehmen, das auf die Entwicklung und
Vermarktung von Antisense-Pharmaka zur Behandlung von seltenen Erkrankungen in großen
Märkten mit einem unerfüllten Bedarf spezialisiert ist. Die Produkte wurden in Lizenz von
der Firma Ionis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: IONS), einem etablierten Marktführer in der
Entwicklung von Antisense-Medikamenten, erworben. Das Unternehmen widmet sich derzeit der
Entwicklung von ATL1102, einem Antisense-Inhibitor des CD49d-Rezeptors, der zur Behandlung von
Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verwendet wird und zuletzt äußerst
vielversprechende Ergebnisse im Rahmen einer Phase-II-Studie lieferte. ATL1102 hat zudem erfolgreich
eine Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit absolviert und die Anzahl von
Gehirnläsionen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS)
signifikant verringert. Das Unternehmen verfügt darüber hinaus über ein zweites
Arzneimittel, ATL1103, das auf die Blockierung der Produktion des Somatotropin-Rezeptors (GHR)
abzielt und im Rahmen von klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Akromegalie, einer
Wachstumsstörung, zur Herabsetzung der IGF-I-Konzentration im Blut geführt hat.

Über ATL1102 ATL1102 ist ein Antisense-Inhibitor von CD49d, einer Untereinheit von VLA-4
(Very Late Antigen-4). Die Antisense-Hemmung der VLA-4-Expression konnte in einer Reihe von
Tiermodellen mit Entzündungskrankheiten, einschließlich Asthma und MS, nachgewiesen
werden; die Daten zu MS im Tiermodell wurden in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift mit Peer
Review veröffentlicht. ATL1102 hat sich in einer klinischen Phase-IIa-Studie an Patienten mit
schubförmig remittierender MS (RR-MS) als hoch wirksam im Hinblick auf die Reduktion von
MS-Läsionen erwiesen. Das Datenmaterial aus der klinischen Phase-IIa-Studie zu ATL1102 wurde in
der medizinischen Fachzeitschrift Neurology (Limmroth, V. et al, Neurology, 2014; 83(20): 1780-1788)
veröffentlicht.

Über DMD Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung, die
in einer Häufigkeit von 1:3600 bis 1:6000 vor allem bei männlichen Lebendgeburten auftritt
(Bushby et al., 2010).  DMD entsteht infolge einer Mutation im Dystrophin-Gen, die zu einer stark
reduzierten Bildung bzw. zu einem Mangel des Proteins Dystrophin führt. Kinder, die an einer
Duchenne-Muskeldystrophie leiden, haben Dystrophin-defiziente Muskeln und sind anfällig
für kontraktionsbedingte Verletzungen des Muskels, die eine Immunreaktion auslösen. Diese
wiederum führt zu einer Verschlimmerung der Muskelschädigung. Eine entsprechende
Zusammenfassung ist in einer vom Direktor der FDA CDER mitverfassten Publikation enthalten
(Rosenberg et al., 2015). Die fortschreitende Verschlechterung der Muskelkraft in den unteren
Extremitäten führt zu einer eingeschränkten Mobilität; auch die oberen
Gliedmaßen sind betroffen, was zu einem weiteren Verlust der Funktion und der Fähigkeit
zur Selbstversorgung führt. Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, können bereits im
frühen Teenageralter - im Alter von durchschnittlich 13 Jahren - rollstuhlpflichtig werden.
Auch respiratorische, kardiale und kognitive Dysfunktionen können auftreten. Patienten mit
einer größeren Anzahl von T-Immunzellen, die hohe Mengen an CD49d exprimieren, haben
einen schwereren und progredienteren Krankheitsverlauf und können trotz Behandlung mit
Kortikosteroiden im Alter von 10 Jahren nicht mehr gehen (Pinto Mariz et al., 2015). Erfolgt kein
Eingriff, liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei rund 19 Jahren. Die Behandlung von
Entzündungsreaktionen in Zusammenhang mit DMD erfolgt derzeit über Kortikosteroide;
allerdings weiß man, dass diese nur unzureichend wirksam und mit signifikanten Nebenwirkungen
behaftet sind. Aus diesem Grund besteht ein anerkannt hoher Bedarf an neuen therapeutischen
Ansätzen für die Behandlung von Entzündungsprozessen in Verbindung mit DMD. 

Rosenberg AS, Puig M, Nagaraju K, et al. Immune-mediated pathology in Duchenne muscular
dystrophy. Sci Transl Med 2015, 7: 299rv4. 

Bushby et al. für die DMD Care Consideration Working Group/Diagnosis and management of
Duchenne muscular dystrophy, Teil 1  Lancet Neurol. Januar 2010;9(1):77-93 und Teil 2 Lancet Neurol.
Februar 2010;9(2):177-89. 

Pinto-Mariz F, Carvalho LR, Araújo AQC, et al. CD49d ist ein Biomarker für die
Progredienz der Erkrankung und ein potenzielles Ziel in der Immuntherapie bei der Muskeldystrophie
Duchenne. Skeletal Muscle 2015, 5: 45-55.

Quellennachweis
1. Tachas G, Desem N, Button P, Coratti G, Pane E und Mercuri E., ATL1102 treatment improves
PUL2.0 in non-ambulant boys with Duchenne muscular dystrophy compared to a natural history control.
Auf dem 25 WMS Congress am 1. Oktober 2018. POSTER 284:
https://www.nmd-journal.com/article/S0960-8966(20)30478-8/fulltext  
2. Desem N, Woodcock I.R, Ryan M.R, und Tachas G. ATL1102 Phase II Non ambulant DMD study
(1102-DMD-CT02) The Muscular Dystrophy Association Virtual Conference 2020, POSTER
https://www.antisense.com.au/wp-content/uploads/2017/11/MDA-ATL1102-DMD-Poster_V2.0.pdf 
3. Desem N, Woodcock I.R, Ryan M.R, und Tachas G. Positive results from a CD49d antisense drug
ATL1102 6month Phase II trial in nonambulant patients with Duchennes Muscular Dystrophy. Auf der The
Muscular Dystrophy Association Virtual Conference 2020 - ABSTRACT
https://www.antisense.com.au/wp-content/uploads/2017/01/ASX-20_-11-June_MDA-Conference-Poster-_Final.pdf

4. Pane M, Coratti G, et al Mercuri E. Upper limb function in Duchenne Muscular dystrophy; 24
month longitudinal data 2018   One, 13(6) e0199223 
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0199223
5. Bello and Pegoraro (2019) J.Clin Medicine; 8(5): 649
6. Hoffman et al  (2020) Acta Myologica; 179-186
7. Rose et al (2000) Blood; 95(2) 602-9
8. Zhang et al. (2009) 175(6): 2518-2527

ABSTRACT

Behandlung von nicht gehfähigen Knaben mit DMD mit dem Wirkstoff ATL1102 moduliert das
latente TGF-beta-bindende Protein 4, einen genetischen Modifikator von DMD, sowie CXCL16 

Tachas1 G, Mueller C2, DeLisle4 R.K., Woodcock3 I, Ryan3, M.M, und Desem1 N. 

1. Antisense Therapeutics Limited, Melbourne, Victoria, 3142, Australien. www.antisense.com.au

2. Boulder Bioconsulting, Inc., Boulder, Colorado, 80303, USA . https://boulderbioconsulting.com/

3. Murdoch Childrens Research Institute, Melbourne, 3052, Australien. https://www.mcri.edu.au/

4. SomaLogic, Inc., 2945 Wilderness PI. Boulder, Colorado 80301, USA.  www.somalogic.com 

ATL1102, ein Antisense-Medikament zu CD49d, der Alpha-Kette von VLA-4, wurde im Rahmen einer
Phase-II-Studie an neun nicht gehfähigen Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) am
Murdoch Children's Research Institute bewertet. Allen Patienten (im Alter von 12 bis 18 Jahren)
wurde ATL1102 täglich in einer Dosierung von 25 mg subkutan über 24 Wochen verabreicht.
Acht der Patienten unterzogen sich einer standardmäßigen Therapie mit Kortikosteroiden.
ATL1102 erwies sich als sicher, modulierte die CD49d+-Lymphozyten und stabilisierte die
Muskelfunktion der oberen Gliedmaßen, die Muskelkraft und den Fettanteil. 

In einer Post-hoc-Analyse des Plasmas aus der Studie wurden die Auswirkungen von ATL1102 auf die
Proteomik, gemessen mit dem Somascan®-Assay, bewertet. Es handelt sich dabei um einen groß
angelegten, auf Aptameren basierenden Test, bei dem normalisierte relative Fluoreszenzeinheiten
(nRFU) zur Anwendung kommen. Eine parametrische Längsschnittanalyse mit gemischten Effekten
wurde durchgeführt, um die durchschnittliche prozentuale Veränderung im zeitlichen
Verlauf, den p-Wert und den um die Falscherkennungsrate (FDR, nach Benjaminin-Hochberg) bereinigten
p-Wert zu ermitteln.

Nach 24 Wochen wurde ein statistisch signifikanter mittlerer Anstieg von LTBP4 (20,7 %), sCXCL16
(29,9 %) und sVCAM-1 (18,0 %) im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet (um FDR bereinigter
p-Wert < 0,0005). Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von gesunden Erwachsenen lagen die
nRFU-Werte der vorgenannten Proteine in der Baseline unter dem Durchschnitt, und ATL1102 modulierte
jedes dieser Proteine so, dass es sich dem Mittelwert der externen Kontrollgruppe annäherte.


ATL1102 moduliert nachvollziehbar den VLA-4-Liganden VCAM-1 und indirekt auch CXCL16, wobei
letzteres angeblich eine Rolle bei der Muskelregeneration spielt. LTBP4 sequestriert TGF-beta, einen
genetischen Modifikator von DMD, der am frühen Verlust der Gehfähigkeit beteiligt ist, und
interagiert mit Fibronektin, einem weiteren VLA-4-Liganden. Diese Effekte spielen
möglicherweise eine Rolle bei der positiven Stabilisierung der Muskelfunktion und der
Muskelkraft, wie sie im Rahmen der Phase-II-Studie beobachtet wurde.

Die Ausgangssprache (in der Regel Englisch), in der der Originaltext veröffentlicht wird,
ist die offizielle, autorisierte und rechtsgültige Version. Diese Übersetzung wird zur
besseren Verständigung mitgeliefert. Die deutschsprachige Fassung kann gekürzt oder
zusammengefasst sein. Es wird keine Verantwortung oder Haftung für den Inhalt, die Richtigkeit,
die Angemessenheit oder die Genauigkeit dieser Übersetzung übernommen. Aus Sicht des
Übersetzers stellt die Meldung keine Kauf- oder Verkaufsempfehlung dar! Bitte beachten Sie die
englische Originalmeldung auf www.sedar.com, www.sec.gov, www.asx.com.au/ oder auf der
Firmenwebsite!



Die englische Originalmeldung finden Sie unter folgendem Link: 
https://www.irw-press.at/press_html.aspx?messageID=61668
Die übersetzte Meldung finden Sie unter folgendem Link: 
https://www.irw-press.at/press_html.aspx?messageID=61668&tr=1
NEWSLETTER REGISTRIERUNG: 


Aktuelle Pressemeldungen dieses Unternehmens direkt in Ihr Postfach: 
http://www.irw-press.com/alert_subscription.php?lang=de&isin=AU000000ANP4

Mitteilung übermittelt durch IRW-Press.com. Für den Inhalt ist der Aussender
verantwortlich.

Kostenloser Abdruck mit Quellenangabe erlaubt.