Über ATL1102 ATL1102 ist ein Antisense-Inhibitor von CD49d, einer Untereinheit von VLA-4 (Very Late Antigen-4). Die Antisense-Hemmung der VLA-4-Expression konnte in einer Reihe von Tiermodellen mit Entzündungskrankheiten, einschließlich Asthma und MS, nachgewiesen werden; die Daten zu MS im Tiermodell wurden in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift mit Peer Review veröffentlicht. ATL1102 hat sich in einer klinischen Phase-IIa-Studie an Patienten mit schubförmig remittierender MS (RR-MS) als hoch wirksam im Hinblick auf die Reduktion von MS-Läsionen erwiesen. Das Datenmaterial aus der klinischen Phase-IIa-Studie zu ATL1102 wurde in der medizinischen Fachzeitschrift Neurology (Limmroth, V. et al, Neurology, 2014; 83(20): 1780-1788) veröffentlicht.

Über DMD Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung, die in einer Häufigkeit von 1:3600 bis 1:6000 vor allem bei männlichen Lebendgeburten auftritt (Bushby et al., 2010). DMD entsteht infolge einer Mutation im Dystrophin-Gen, die zu einer stark reduzierten Bildung bzw. zu einem Mangel des Proteins Dystrophin führt. Kinder, die an einer Duchenne-Muskeldystrophie leiden, haben Dystrophin-defiziente Muskeln und sind anfällig für kontraktionsbedingte Verletzungen des Muskels, die eine Immunreaktion auslösen. Diese wiederum führt zu einer Verschlimmerung der Muskelschädigung. Eine entsprechende Zusammenfassung ist in einer vom Direktor der FDA CDER mitverfassten Publikation enthalten (Rosenberg et al., 2015). Die fortschreitende Verschlechterung der Muskelkraft in den unteren Extremitäten führt zu einer eingeschränkten Mobilität; auch die oberen Gliedmaßen sind betroffen, was zu einem weiteren Verlust der Funktion und der Fähigkeit zur Selbstversorgung führt. Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, können bereits im frühen Teenageralter - im Alter von durchschnittlich 13 Jahren - rollstuhlpflichtig werden. Auch respiratorische, kardiale und kognitive Dysfunktionen können auftreten. Patienten mit einer größeren Anzahl von T-Immunzellen, die hohe Mengen an CD49d exprimieren, haben einen schwereren und progredienteren Krankheitsverlauf und können trotz Behandlung mit Kortikosteroiden im Alter von 10 Jahren nicht mehr gehen (Pinto Mariz et al., 2015). Erfolgt kein Eingriff, liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei rund 19 Jahren. Die Behandlung von Entzündungsreaktionen in Zusammenhang mit DMD erfolgt derzeit über Kortikosteroide; allerdings weiß man, dass diese nur unzureichend wirksam und mit signifikanten Nebenwirkungen behaftet sind. Aus diesem Grund besteht ein anerkannt hoher Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen für die Behandlung von Entzündungsprozessen in Verbindung mit DMD.

Rosenberg AS, Puig M, Nagaraju K, et al. Immune-mediated pathology in Duchenne muscular dystrophy. Sci Transl Med 2015, 7: 299rv4.

Bushby et al. für die DMD Care Consideration Working Group/Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, Teil 1 Lancet Neurol. Januar 2010;9(1):77-93 und Teil 2 Lancet Neurol. Februar 2010;9(2):177-89.

Pinto-Mariz F, Carvalho LR, Araújo AQC, et al. CD49d ist ein Biomarker für die Progredienz der Erkrankung und ein potenzielles Ziel in der Immuntherapie bei der Muskeldystrophie Duchenne. Skeletal Muscle 2015, 5: 45-55.

Quellennachweis

1. Tachas G, Desem N, Button P, Coratti G, Pane E und Mercuri E., "ATL1102 treatment improves PUL2.0 in non-ambulant boys with Duchenne muscular dystrophy compared to a natural history control". Auf dem 25 WMS Congress am 1. Oktober 2018. POSTER 284: https://www.nmd-journal.com/article/S0960-8966(20)30478-8/fulltext

2. Desem N, Woodcock I.R, Ryan M.R, und Tachas G. ATL1102 Phase II Non ambulant DMD study (1102-DMD-CT02) The Muscular Dystrophy Association Virtual Conference 2020, POSTER https://www.antisense.com.au/wp-content/uploads/2017/11/MDA-ATL1102-DMD-Poster_V2.0.pdf

3. Desem N, Woodcock I.R, Ryan M.R, und Tachas G. "Positive results from a CD49d antisense drug ATL1102 6-month Phase II trial in non-ambulant patients with Duchenne's Muscular Dystrophy". Auf der "The Muscular Dystrophy Association Virtual Conference 2020 - ABSTRACT" https://www.antisense.com.au/wp-content/uploads/2017/01/ASX-20_-11-June_MDA-Conference-Poster-_Final.pdf

4. Pane M, Coratti G, et al Mercuri E. Upper limb function in Duchenne Muscular dystrophy; 24 month longitudinal data 2018 One, 13(6) e0199223 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0199223

5. Bello and Pegoraro (2019) J.Clin Medicine; 8(5): 649

6. Hoffman et al (2020) Acta Myologica; 179-186

7. Rose et al (2000) Blood; 95(2) 602-9

8. Zhang et al. (2009) 175(6): 2518-2527

ABSTRACT

Behandlung von nicht gehfähigen Knaben mit DMD mit dem Wirkstoff ATL1102 moduliert das latente TGF-beta-bindende Protein 4, einen genetischen Modifikator von DMD, sowie CXCL16

Tachas1 G, Mueller C2, DeLisle4 R.K., Woodcock3 I, Ryan3, M.M, und Desem1 N.

1. Antisense Therapeutics Limited, Melbourne, Victoria, 3142, Australien. www.antisense.com.au

2. Boulder Bioconsulting, Inc., Boulder, Colorado, 80303, USA . https://boulderbioconsulting.com/

3. Murdoch Children's Research Institute, Melbourne, 3052, Australien. https://www.mcri.edu.au/

4. SomaLogic, Inc., 2945 Wilderness PI. Boulder, Colorado 80301, USA. www.somalogic.com

ATL1102, ein Antisense-Medikament zu CD49d, der Alpha-Kette von VLA-4, wurde im Rahmen einer Phase-II-Studie an neun nicht gehfähigen Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) am Murdoch Children's Research Institute bewertet. Allen Patienten (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde ATL1102 täglich in einer Dosierung von 25 mg subkutan über 24 Wochen verabreicht. Acht der Patienten unterzogen sich einer standardmäßigen Therapie mit Kortikosteroiden. ATL1102 erwies sich als sicher, modulierte die CD49d+-Lymphozyten und stabilisierte die Muskelfunktion der oberen Gliedmaßen, die Muskelkraft und den Fettanteil.

In einer Post-hoc-Analyse des Plasmas aus der Studie wurden die Auswirkungen von ATL1102 auf die Proteomik, gemessen mit dem Somascan®-Assay, bewertet. Es handelt sich dabei um einen groß angelegten, auf Aptameren basierenden Test, bei dem normalisierte relative Fluoreszenzeinheiten (nRFU) zur Anwendung kommen. Eine parametrische Längsschnittanalyse mit gemischten Effekten wurde durchgeführt, um die durchschnittliche prozentuale Veränderung im zeitlichen Verlauf, den p-Wert und den um die Falscherkennungsrate (FDR, nach Benjaminin-Hochberg) bereinigten p-Wert zu ermitteln.

Nach 24 Wochen wurde ein statistisch signifikanter mittlerer Anstieg von LTBP4 (20,7 %), sCXCL16 (29,9 %) und sVCAM-1 (18,0 %) im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet (um FDR bereinigter p-Wert < 0,0005). Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von gesunden Erwachsenen lagen die nRFU-Werte der vorgenannten Proteine in der Baseline unter dem Durchschnitt, und ATL1102 modulierte jedes dieser Proteine so, dass es sich dem Mittelwert der externen Kontrollgruppe annäherte.

ATL1102 moduliert nachvollziehbar den VLA-4-Liganden VCAM-1 und indirekt auch CXCL16, wobei letzteres angeblich eine Rolle bei der Muskelregeneration spielt. LTBP4 sequestriert TGF-beta, einen genetischen Modifikator von DMD, der am frühen Verlust der Gehfähigkeit beteiligt ist, und interagiert mit Fibronektin, einem weiteren VLA-4-Liganden. Diese Effekte spielen möglicherweise eine Rolle bei der positiven Stabilisierung der Muskelfunktion und der Muskelkraft, wie sie im Rahmen der Phase-II-Studie beobachtet wurde.

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September 27, 2021 07:32 ET (11:32 GMT)